Het opsporen en in beeld brengen van kankerstamcellen en hun signaalroutes kan belangrijke informatie geven over de vooruitzichten van individuele patiënten met slokdarmkanker en mogelijk bijdragen aan een verbetering van de behandeling. Dat concludeert Judith Honing in haar promotieonderzoek. Slokdarmkanker is een vorm van kanker die vaak pas in een laat stadium wordt opgemerkt. De vooruitzichten van mensen met slokdarmkanker zijn slecht, slechts 15-20% is vijf jaar na het vaststellen van de ziekte nog in leven. Slokdarmkanker keert vaak terug. Mogelijk spelen kankerstamcellen een rol in de terugkeer en uitzaaiing van de ziekte. Wetenschappers vermoeden daarom dat het opsporen van deze kankerstamcellen inzicht kan geven over het verloop van de ziekte en mogelijk nieuwe aangrijpingspunten biedt om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Maar het identificeren en markeren van kankerstamcellen in slokdarmkanker is lastig. Honing analyseerde in haar onderzoek de expressie van verschillende eiwitmarkers gerelateerd aan kankerstamcellen in andere typen kanker. Zij deed dat in twee patiëntgroepen: een groep patiënten met slokdarmkanker bij wie de tumor chirurgisch was verwijderd zonder chemoradiotherapie vooraf, en een groep die wel chemoradiotherapie had gehad voor verwijdering van de tumor. Honing ontdekte dat een verminderde expressie van de eiwitten CD44 en SOX2 samenhing met slechtere vooruitzichten. Omdat nog niet duidelijk is welke rol deze eiwitten precies hebben, pleit de promovenda voor nader onderzoek. Daarnaast onderzocht zij een model dat mogelijkheden biedt om kankerstamcellen te bestuderen in slokdarmkanker. Judith Honing (1987) studeerde Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zij verrichtte haar promotieonderzoek in het kader van een MD/PhD-traject bij de afdelingen Chirurgische Oncologie en Medische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd gefinancierd door de Junior Scientific Masterclass van het UMCG, de Jan Kornelis de Cock Stichting en de Van der Meer-Boerema Stichting. Honing is als arts verbonden aan de afdeling Interne Geneeskunde van het Meander Medisch Centrum in Amersfoort.

Patiënten chemotherapie geven en bestralen in combinatie met een operatie redt levens De overlevingskans van slokdarmkankerpatiënten met een tumor die nog operatief verwijderd kan worden, stijgt met een derde wanneer zij voorafgaand aan de operatie chemotherapie en bestraling krijgen. Dat blijkt uit een grote Nederlandse studie van vijf academische instellingen en twee ziekenhuizen onder leiding van Erasmus MC. De onderzoekers hebben hun bevindingen zojuist gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift The New England Journal of Medicine (NEJM). De vinding is belangrijk omdat het aantal mensen met slokdarmkanker fors toeneemt. Wereldwijd komen er jaarlijks 480.000 nieuwe patiënten met slokdarmkanker bij. Meer dan de helft van de patiënten bij wie de diagnose slokdarmkanker wordt gesteld komt niet meer in aanmerking voor een operatie, omdat de tumor te uitgebreid is of omdat er al sprake is van uitzaaiingen. De vijfjaarsoverleving van patiënten die wel geopereerd kunnen worden is ongeveer 40 procent. In de studie werd aangetoond dat dit percentage met 13 procent stijgt wanneer de patiënten voorafgaand aan de operatie een gecombineerde behandeling van chemotherapie en bestraling kregen. Van de patiënten die alleen geopereerd werden, was na twee jaar nog de helft in leven. Bij de patiënten die de uitgebreide behandeling kregen, was na ruim vier jaar nog de helft in leven. Pieter van Hagen van de afdeling Heelkunde en Ate van der Gaast van de afdeling Interne Oncologie, respectievelijk eerste en laatste auteur van het artikel, zijn blij met de uitkomsten van het onderzoek. “Het is moeilijk om een tumor in het gebied van de slokdarm volledig operatief weg te halen. Om de slokdarm liggen veel vitale lichaamsdelen die niet beschadigd mogen worden. Daardoor blijven er na een operatie vaak nog tumorcellen achter. De chemotherapie en bestraling zorgen ervoor dat de kans dat tumorcellen na de operatie achterblijven sterk verminderd wordt. De behandeling met chemotherapie en radiotherapie was zo effectief dat bij 29 procent van de patiënten na de behandeling geen tumorcellen meer werden teruggevonden”. Op jaarbasis worden in Nederland ongeveer 1.500 patiënten geopereerd aan slokdarmkanker. De verwachting is dat dit aantal in de komende jaren fors zal toenemen. Niet alleen door de vergrijzing, maar waarschijnlijk ook een minder gezonde levensstijl van mensen, overgewicht en irritatie van de slokdarm door terugloop van maagzuur dragen hieraan bij. De onderzoekers zijn erg tevreden over de samenwerking met de andere instellingen en trots dat sinds twee jaar het merendeel van alle slokdarmkankerpatiënten in Nederland nu met chemotherapie en bestraling voorafgaand aan de operatie behandeld wordt. “Omdat de eerste resultaten zo veelbelovend waren, zijn we al voordat de laatste analyses afgerond waren patiënten op die manier gaan behandelen. De behandeling van patiënten met slokdarmkanker is hierdoor aanzienlijk verbeterd”. Deze studie is opnieuw een voorbeeld van het feit dat het in Nederland door een goede samenwerking mogelijk is om belangrijke studies te doen. Voor de studie zijn de overlevingskansen van 366 patiënten vergeleken in de periode maart 2004 tot december 2008. Het onderzoek kon tot stand komen door Erasmus MC in samenwerking met AMC, VU MC, UMC St. Radboud, UMC Groningen, Catharina Ziekenhuis in Eindhoven en ziekenhuis Rijnstate in Arnhem. Het onderzoek werd gefinancierd door KWF Kankerbestrijding.

Onderzoekers van het UMC Utrecht hebben genetische verschillen ontdekt tussen gezond en ziek slokdarmweefsel. Het onderzoek naar een voorstadium van slokdarmkanker maakt vroege opsporing makkelijker en biedt nieuwe aanknopingspunten voor een nieuwe behandeling. Ze beschrijven hun resultaten in het tijdschrift Gut van vorige week. Onderzoekers analyseerden weefsel van 25 patiënten met een voorloper van slokdarmkanker (het syndroom van Barrett). Ze vergeleken gezond met aangedaan weefsel. Uit de vergelijking blijkt dat een klein stukje genetisch materiaal, microRNA-145, een sleutelrol speelt bij het ontstaan van kwaadaardige cellen. De onderzoekers bevestigden dit door microRNA-145 te injecteren in gezonde slokdarmcellen. Deze cellen bleken zich daarna te ontwikkelen tot kwaadaardige cellen. Het betekent dat de aanwezigheid van het stukje genetisch materiaal als test ingezet kan worden om de kwaadaardigheid van slokdarmweefsel aan te tonen. Het biedt ook aanknopingspunten voor nieuwe medicijnen. Het manipuleren van microRNA-145 zou mogelijk kunnen helpen bij de aanpak van slokdarmkanker, of wellicht kunnen voorkomen dat een voorstadium zich ontwikkelt tot volledige kanker. “Groter onderzoek bij meer patiënten is nodig om te bepalen of slokdarmkanker inderdaad eerder opgespoord kan worden via dit microRNA”, legt postdoc dr. Jantine van Baal uit. Zij is eerste auteur van het artikel. Maag-, darm-, leverarts prof.dr. Peter Siersema begeleidde het onderzoek. “Omdat microRNA’s goed geblokkeerd kunnen worden, is het erg interessant dat we een microRNA gevonden hebben dat een rol speelt bij het ontstaan van de ziekte. Misschien kan remmen van microRNA’s een hele nieuwe vorm van kankerbehandelingen worden.”

Orale bisfosfonaten verhogen niet het risico op slokdarm- of maagkanker. Dit blijkt uit een Engelse studie onder ruim 80.000 mensen. Bisfosfonaten remmen de botresorptie door osteoclasten en worden voornamelijk gebruikt bij behandeling of preventie van osteoporose, met name bij postmenopauzale vrouwen. De afgelopen jaren is het bisfosfonaatgebruik aanzienlijk gestegen in de westerse wereld. Een bekende bijwerking van deze middelen is het irriterende effect op de slokdarm, waardoor ontstekingen en ernstige zweren kunnen ontstaan. Uit endoscopisch onderzoek blijkt dat na herstel van de laesies in het slokdarmslijmvlies toch afwijkingen blijven bestaan. Refluxoesofagitis is een bekende risicofactor voor slokdarmkanker. Of dit ook geldt voor oesofagitis die veroorzaakt is door bisfosfonaten, is nog niet duidelijk. Volgens de FDA zijn tussen 1995 en 2008 in de Verenigde Staten 23 gevallen van slokdarmkanker gemeld bij patiënten die alendroninezuur gebruikten en nog eens 31 bij patiënten in Europa en Japan die bisfosfonaten gebruikten. Dit kan wijzen op een maligniteitsrisico door bisfosfonaten. In de nieuwe studie hebben de onderzoekers gegevens bestudeerd van ruim 41.000 bisfosfonaatgebruikers en van eenzelfde aantal patiënten die deze middelen niet gebruikten. Ongeveer 80% van deze mensen waren vrouwen; ze hadden een gemiddelde leeftijd van 70 jaar. Gedurende een gemiddelde follow-uptijd van 4,5 jaar bleken zich in de bisfosfonaatgroep 79 gevallen van slokdarmkanker en 37 gevallen van maagkanker voor te doen. In de controlegroep waren er 72 gevallen van slokdarmkanker en 43 van maagkanker bij een gemiddelde follow-up van 4,4 jaar. Het risico in beide groepen bleek dus niet te verschillen. Bron: PW 2010;145(35):31 + FUS

David Boerwinkel: Advanced endoscopig imaging of esophageal neoplasia: Old looks and new visions Nieuwe fluorescentietechnieken zijn niet beter dan de bestaande om slokdarmkanker in een vroeg stadium op het spoor te komen. Wel is het mogelijk om met dergelijke technieken het aantal biopten te verminderen dat nodig is om een diagnose te stellen. Het aantal mensen dat vroegtijdig gediagnosticeerd kan worden neemt daardoor echter niet toe. Boerwinkel zocht naar endoscopische technieken om slokdarmkanker in een heel vroeg stadium beter te kunnen onderscheiden en dus ook vroegtijdig te kunnen behandelen. Belichtingstechnieken, bijvoorbeeld met fluorescerend licht, kunnen hierbij helpen. Boerwinkel keek welke belichtingsmethode het beste werkt. Verder onderzocht hij of meerdere technieken naast elkaar moeten worden gebruikt en of er misschien merkstoffen zijn die kunnen bijdragen aan vroegdiagnostiek. De resultaten waren niet bemoedigend. Nieuwe technieken verbeteren de opsporing niet. Op het moment werkt endoscopie met HD-wit -licht het beste, liefst in combinatie met onder andere centralisatie van de zorg rondom diagnostiek en behandeling van slokdarmkanker.

Courrech Staal beschrijft diverse onderzoeken gericht op het verbeteren van de multidisciplinaire behandeling van slokdarmkanker. In het eerste deel van het proefschrift staan chemoradiotherapie en chirurgie centraal. Deel twee richt zich op het gebruik van biomarkers in de behandeling van slokdarmkanker. In het derde en laatste deel komen kwaliteitsaspecten in de behandeling van slokdarmkanker aan de orde. Proefschrift: Ewout Courrech Staal: "Improvement of the multimodality treatment of oesophagal cancer"

De afgelopen 20 jaar overleden Nederlanders 20% minder vaak aan kanker, ofwel was er duidelijke vooruitgang tegen kanker. Helaas niet op alle fronten, want er overleden juist meer mensen aan slokdarmkanker en huidmelanomen en sommige vormen van kanker kwamen opvallend vaker voor bij Nederlandse vrouwen dan bij vrouwen in andere Europese landen. Dit blijkt uit onderzoek van het Erasmus MC, UMC St Radboud en de Integrale kankercentra, waarop epidemiologe Henrike Karim-Kos promoveert op woensdag 21 november. De promovenda heeft per vorm van kanker onderzocht wat de strijd tegen kanker de afgelopen 20 jaar heeft opgeleverd. Dat minder mensen zijn overleden aan kanker komt onder andere doordat sommige vormen van kanker nu veel minder vaak voorkomen, bijvoorbeeld maag- en galblaaskanker. Long-, blaas-, en strottenhoofdkanker komen veel minder vaak voor bij mannen. Bij vrouwen zijn baarmoederhals- en eierstokkanker op hun retour. Ook is de 5-jaars overlevingskans van bepaalde vormen van kanker gestegen: met name van patiënten met dikke darm kanker, nu 60 % tegen 54% meer dan twintig jaar geleden en bij leukemiepatiënten steeg de overlevingskans van 36 naar 53 procent. Hier zijn diagnostiek en behandelingen duidelijk verbeterd’, zegt Karim-Kos. Sommige vormen van kanker kwamen juist vaker voor. Zowel mannen als vrouwen kregen vaker slokdarmkanker (mannen +84%, vrouwen +46%) en melanoom van de huid (mannen +118%, vrouwen +92%). Echter de overleving van deze patiënten verbeterde sterk sinds eind jaren ’80 (slokdarm + 7%; huidmelanoom 3-8%). Daarnaast komt nierkanker (+16%) vaker voor bij mannen en bij vrouwen longkanker (met wel 120%), kanker van de mondholte (52%), keelholte (29%) en alvleesklier (+13%). De overlevingskansen van patiënten met deze kankersoorten is licht verbeterd of bleef gelijk. Bij patiënten met kanker van de slokdarm, maag, alvleesklier, galblaas en long bleef de overlevingskans laag. In de strijd tegen kanker hadden preventiecampagnes en wettelijke maatregelen de grootste impact. Vanaf de jaren ’70 is in Nederland veel energie gestoken in preventiecampagnes tegen onder andere roken, asbest en overdadig zonnen. Met name hadden die tegen het roken tezamen met wettelijke maatregelen en accijnsverhoging veel succes bij met name mannen en bij alleen jongere vrouwen (geboren na 1960) . Landelijke screeningsprogramma’s op borst- en baarmoederhalskanker verlaagden ook de sterftekansen (borst -28%; baarmoederhals -42% en waarschijnlijk ook de prostaat). Kanker blijft een belangrijk gezondheidsprobleem in Nederland, benadrukt de promovenda. Karim-Kos: ”Het aantal nu in leven zijnde mensen dat ooit een kankerdiagnose kreeg, nam toe van ruim 1,5% naar 3,5% van de bevolking.’’ In vergelijking met Europa verslechterde de situatie bij vrouwen. Melanomen van de huid en kanker van de mond- en keelholte, strottenhoofd, slokdarm, long en borst kwamen beduidend vaker voor bij Nederlandse vrouwen, bij mannen alleen slokdarmkanker en Hodgkin lymfoom. Bij de meeste hierboven genoemde kankersoorten spelen risicofactoren als roken, alcohol, overgewicht en zonlicht een rol. Het terugdringen van blootstelling aan deze risicofactoren blijft dus van groot belang om het aantal nieuwe kankerpatiënten op termijn te laten dalen. De studies in het proefschrift zijn gedaan binnen een epidemiologisch samenwerkingsverband van de afdelingen Maatschappelijke Gezondheidszorg van het Erasmus MC Rotterdam, UMC St Radboud Nijmegen en de Integrale Kankercentra Zuid en Nederland. Gegevens werden gebruikt van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) en van het doodsoorzakenregister van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). De intelligente bewerking van deze gegevens werd gefinancierd door KWF-Kankerbestrijding.

Ter gelegenheid van haar benoeming tot hoogleraar Translationele Gastroenterologie houdt Sheila Krishnadath haar oratie getiteld: Een uitzondering op de regel. Ze stelt hierin dat er een speciale rol is weggelegd voor de ‘supervrouw’ binnen het translationele slokdarmkankeronderzoek. Krishnadath gaat eerst in op de ontwikkeling van de translationele geneeskunde. Enkele decennia geleden heeft deze combinatie van onderzoek en geneeskunde haar intrede gedaan en ervoor gezorgd dat artsen veel meer ziekten begrijpen. De hoogleraar pleit voor meer ruimte voor deze vorm van geneeskunde. Zij combineert die invalshoek met haar visie op de benarde positie van de vrouw in de wetenschap, met name in top- en leiderschapsposities. De Nederlandse vrouw neemt op dit gebied de 4 na laatste plaats in Europa in. Verschillende factoren zoals gezinsplanning, culturele aspecten en de overheid spelen hierbij een rol. Volgens Krishnadath is er echter ruimte voor de supervrouw: een vrouw met zowel een topcarrière als een gezin. Het nastreven van diversiteit in het wetenschappelijke topsegment is noodzakelijk om in de toekomst internationaal in de top te kunnen concurreren. De supervrouw kan ook een rol spelen in de research naar slokdarmkanker, het onderzoeksgebied binnen de gastroenterologie waarin Krishnadath zich gespecialiseerd heeft. Eerder onderzoek laat zien hoe moleculaire processen een rol spelen bij het ontstaan van deze aandoening en het voorkómen ervan in de toekomst. Een tweede aspect binnen dit onderzoek is het onderzoek naar genetische biomarkers. Men is inmiddels in staat patiënten met slokdarmkanker te classificeren in hoogrisico- en laagrisicopatiënten. Hoogrisicopatiënten kunnen met genetische biomarkers beter geselecteerd en genezen worden, dit met behulp van minimaal invasieve endoscopische therapie. Patiënten zonder risico of met een laag risico zullen juist minder vaak controles nodig hebben, wat leidt tot een verbetering van de levenskwaliteit.

Voorbehandeling met chemoradiotherapie voor een operatie verbeterde de 5-jaarsoverleving van slokdarmkankerpatiënten van dertien naar ongeveer vijftig procent. Niet iedereen heeft echter baat bij de voorbehandeling met chemoradiotherapie, terwijl deze patiënten wel last kunnen krijgen van bijwerkingen en complicaties. Het doel van het proefschrift van Jan-Binne Hulshoff was om de selectie en behandeling van patiënten met slokdarmkanker te verbeteren en zo toe te werken naar een gepersonaliseerde behandeling. Hulshoff toonde onder meer aan dat endoechografie een belangrijke rol speelt in het vaststellen van het bestralingsgebied: bij 29% van de patiënten beïnvloedde endoechografie de behandeling ten opzichte van andere de diagnostische middelen. Hulshoff concludeerde daarom dat endoechografie een belangrijk rol speelt in het optimaliseren van de behandeling. Verder concludeerde Hulshoff dat tegenwoordig steeds meer slokdarmkankerpatiënten behandeld worden met chemoradiotherapie, terwijl sommige patiënten niet voldeden aan de regels om mee te doen aan een zeer belangrijk onderzoek naar het nut van de voorbehandeling. Juist deze patiënten hadden minder baat van de voorbehandeling, verdere selectie lijkt daarom zeer belangrijk om de uitkomst van de patiënten te verbeteren. Daarnaast toonde Hulshoff aan dat de reactie van de tumorcellen op de voorbehandeling met chemoradiotherapie beter te voorspellen is door gebruik van ‘textural features’ uit een PET/PET-CT-scan en dat ook MRI hierbij een rol kan spelen. Als deze meetmethode verder wordt onderzocht, is het wellicht mogelijk om beter in te schatten welke patiënten baat hebben bij een voorbehandeling met chemoradiotherapie. Jan-Binne Hulshoff (1988) studeerde geneeskunde. Zijn onderzoek is onderdeel van onderzoeksprogramma GUTS: Guided Treatment in Optimal Selected Cancer Patients van het UMCG. Hulshoff start in september als AIOS Radiologie in het UMCG. De titel van zijn proefschrift luidt Improving patient selection towards personalized treatment decisions in esophageal cancer.

Bron: RUG

Voor zijn promotieonderzoek bestudeerde chirurg-in-opleiding Surya Biere de voor- en nadelen van minimaal invasieve resectie (kijkoperatie) voor slokdarmkanker, het oesofaguscarcinoom. Voor zijn proefschrift evalueerde hij de huidige bestaande literatuur over dit onderwerp. Daarnaast onderzocht hij de resultaten van de patiënten die in het verleden in VU medisch centrum waren geopereerd. Ook deed Biere een nieuw onderzoek waarin open slokdarmchirurgie werd vergeleken met kijkoperaties bij slokdarmkanker. Een dergelijk multicenter, gerandomiseerd onderzoek is nooit eerder uitgevoerd. Slokdarmkanker komt steeds vaker voor. Tot nu toe is de enige bekende behandeling een operatie. 'Traditionele' open chirurgie is echter risicovol en geeft een zeer lange herstelperiode. Een kijkoperatie kan mogelijk het risico op complicaties verkleinen en de herstelperiode van de patiënt bekorten.

Rachel Blom: ‘Clinical challenges in esophageal cancer treatment’. Slokdarmkanker komt steeds vaker voor. Door betere diagnostiek en behandeling verbeterde de vijfjaarsoverleving. Blom onderzocht diagnostiek en de uitkomst van de operatie. De invoering van een PET-CT-scan na de gecombineerde preoperatieve chemo- en radiotherapie voorkomt dat patiënten worden geopereerd die tijdens de therapie uitzaaiingen hebben ontwikkeld. Ze constateert verder dat er geen verschil in uitkomst is tussen jonge of oude patiënten en tussen patiënten met een normaal gewicht of overgewicht. De prognose van degenen bij wie slokdarmkanker terugkeert, blijkt de laatste achttien jaar niet verbeterd.

Wanneer bij patiënten slokdarmkanker is vastgesteld, is het van groot belang zo snel mogelijk te weten of en hoe ver de ziekte is uitgezaaid. Dat gebeurt met endoscopisch onderzoek van de lymfeklieren in het bovenste deel van het maag-darmkanaal. Bettien van Hemel ontdekte dat het uitgebreid schoonspoelen van de kleine naaldopening van de endoscoop voorkomt dat de uitslag van uitzaaiing onterecht positief is. Stadiëring van slokdarmkanker gebeurt met een endoscoop, een apparaatje dat de binnenkant van het maag-darmkanaal in beeld kan brengen zonder dat een patiënt onder het mes moet. De endoscoop is uitgerust met een kleine opening voor een dunne naald waarmee cellen verzameld kunnen worden. Omdat de endoscoop de slokdarmtumor moet passeren om de lymfeklieren te bereiken, kunnen er soms kankercellen in de opening (‘het werkkanaal’) van de endoscoop terechtkomen, die na de punctie ten onrechte de indruk geven dat ze uit de lymfeklieren afkomstig zijn. Van Hemel onderzocht in haar promotieonderzoek onder andere of het schoonspoelen met kraanwater van dit werkkanaal zo’n vals-positieve uitslag kan voorkomen. Ze vergeleek daardoor de uitkomsten van 8 patiënten bij wie de lymfkliercellen op de gebruikelijke manier werden verzameld met die van 5 patiënten bij wie het werkkanaal van de endoscoop uitgebreid werd schoongespoeld met kraanwater na het passeren van de slokdarmtumor. Bij zes van de acht patiënten uit de eerste groep leverde de punctie een vals-positieve uitslag op. In de tweede groep gebeurde dit niet. Van Hemel concludeert dat deze resultaten aantonen dat het werkkanaal van de endoscoop besmet kan raken met tumorcellen. Ze pleit voor een herziening van het huidige protocol voor de stadiëring van slokdarmtumor. Bettien van Hemel (1971) studeerde Geneeskunde aan de universiteit van Utrecht. Zij verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Oncologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen en in het kader van het Cancer Research Center Groningen van de Graduate School of Medical Sciences. Van Hemel werkt als patholoog in het UMCG.

Opsporen en in beeld brengen van kankerstamcellen en hun signaalroutes kan belangrijke informatie geven over de vooruitzichten van mensen met slokdarmkanker en mogelijk bijdragen aan een betere behandeling. Dat concludeert J. Honing van de RUG in haar promotieonderzoek. Slokdarmkanker wordt vaak pas laat opgemerkt en de vooruitzichten zijn slecht. De ziekte keert bovendien vaak terug. Mogelijk spelen kankerstamcellen een rol in de terugkeer en uitzaaiing van de ziekte, vermoeden wetenschappers. Opsporing van deze kankerstamcellen kan inzicht geven over het verloop van de ziekte en mogelijk nieuwe aangrijpingspunten biedt voor nieuwe behandelingen. Expressie van bepaalde eiwitten lijkt verband te houden met slechtere vooruitzichten, zegt Honing.

Marc Jacobs: ‘Supporting patients in obtaining and oncologist in providing evidence-based health-related quality of life information prior to and after esophageal cancer surgery’. Patiënten met slokdarmkanker kunnen niet goed worden betrokken bij hun behandeling omdat het zo goed als onmogelijk is patiënten vooraf te vertellen wat het effect is van de operatie op hun kwaliteit van leven. Jacobs stelt in zijn proefschrift dat er weliswaar veel gegevens zijn verzameld over de kwaliteit van leven na de operatie, maar dat het niet mogelijk is deze gegevens te vertalen naar informatie die artsen en toekomstige patiënten kunnen gebruiken. Slokdarmkanker is een ernstige vorm van kanker. Als de tumor niet is uitgezaaid, wordt er meestal geopereerd, maar de ingreep gaat gepaard met een fikse achteruitgang in kwaliteit van leven. Jacobs heeft twintig jaar onderzoek onder de loep genomen om te kijken of het mogelijk is deze patiënten van goede en duidelijke informatie te voorzien over de gevolgen van de ingreep. Dat dit niet mogelijk blijkt te zijn, komt doordat de studies om de gevolgen voor de patiënt te bepalen methodologisch slecht van opzet zijn. Vaak zijn de vragenlijsten om de gevolgen vast te stellen te verschillend om eensluidende voorspellingen te kunnen doen. Jacobs stelt dat een vragenlijst op het web een bruikbaar en waardevol hulpmiddel kan zijn voor slokdarmpatiënten. Volgens hem vinden artsen de lijst echter nog niet geschikt.

miRNA’s in het bloed zijn mogelijk geschikt als ‘opspoorder’ van Barrett’s oesofagus, een voorstadium van slokdarmkanker. Dat concludeert Kirill Pavlov in zijn onderzoek naar de recent ontdekte groep van nucleotidezuren. Daarnaast reageren niet alle patiënten met slokdarmkanker even goed op de standaardbehandeling van bestraling, chemotherapie en weghalen van de tumor. Pavlov onderzocht ook waardoor dit komt. Er is nog veel onbekend over de ontwikkeling van Barrett’s oesofagus en het latere stadium: het adenocarcinoom van de slokdarm. Pavlov beschrijft hoe processen die belangrijk zijn in de embryonale ontwikkeling van de slokdarm ook een centrale rol spelen in het ontstaan van Barrett’s oesofagus en het adenocarcinoom van de slokdarm. Omdat deze laatste vorm van kanker vaak te laat wordt vastgesteld om nog op tijd te kunnen worden behandeld, zijn er nieuwe manieren nodig om Barrett’s oesofagus eerder op te sporen. Een methode die hiervoor mogelijk geschikt kan zijn, zo ontdekte Pavlov in een pilotstudie, is het opsporen van bepaalde nucleotidezuren, miRNA’s, in het lichaam. Dat zijn moleculen die de expressie van genen reguleren tijdens cellulaire processen zoals celdeling en de vorming van nieuwe cellen. De promovendus ontdekte verder dat patiënten bij wie in het kankerweefsel de eiwitten SOX2 en CD44 aanwezig zijn een kortere overleving hebben dan patiënten die deze eiwitten in het kankerweefsel missen. Dat verklaart misschien waarom sommige patiënten beter reageren op de huidige standaardbehandeling van Barrett’s oesofagus dan anderen. Kirill Pavlov (1986) studeerde Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Hij verrichtte zijn promotieonderzoek aan de afdeling Gastro-Enterologie en Hepatologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd bekostigd door het UMCG (Junior Scientific Masterclass), de Van der Meer-Boerema Stichting en de Jan Kornelis de Cock Stichting. Pavlov werkt als arts-assistent in het Jeroen Bosch ziekenhuis in Den Bosch.

Proefschrift AMC Amsterdam: Wouter Curvers: "Endoscopic surveillance and advanced imaging techniques in Barrett"s oesophagus".
Bij ongeveer één procent van de bevolking groeit een soort maagslijmvlies in het onderste deel van de slokdarm. Dit heet een Barrett-slokdarm. Deze ontstaat vaak doordat er veel zuur uit de maag in de slokdarm belandt. Doordat de wand van de slokdarm niet goed bestand is tegen het zuur, hebben ze een verhoogd risico op het ontwikkelen van slokdarmkanker. Bij de helft van de patiënten wordt de slokdarmkanker te laat vastgesteld en de andere helft heeft slechts een kans van 20 procent op genezing. Curvers onderzocht bij zes streekziekenhuizen in de regio Amsterdam of met nieuwe geavanceerde endoscopen de kans op het ontdekken van een voorstadium van kanker groter wordt. Dat was niet het geval. Ook liet hij biopten, stukjes weefsel uit een verdachte slokdarm, die algemeen pathologen bestempelen als "onrustig", bekijken door een team van specialisten. Dan blijkt dat het expert-team beter in staat is om vast te stellen of de onrustige cellen in de Barrett-slokdarm relatief onschuldig zijn of dat de patiënt intensiever gecontroleerd moet worden. Tot nu toe werden bijna alle mensen met onrustige cellen intensief gevolgd, maar dit is in slechts 15 procent van de gevallen echt nodig.

Slokdarmkanker is een van de meest agressieve kankersoorten wereldwijd met een slechte overlevingskans. Gezien de relatieve ‘stille’ ontwikkeling van deze aandoening, komt slechts de helft van de nieuw gediagnosticeerde patiënten in aanmerking voor behandeling waarbij genezing het einddoel is. Deze standaard behandeling is volgens het CROSS schema; wekelijkse chemotherapie (carboplatin en paclitaxel) gedurende 5 weken in combinatie met radiotherapie (41.4 Gy, in 23 fracties van 1.8 Gy) gevolgd door een operatie waarbij de tumor met ruime marges verwijderd wordt. Een 5-jaars overlevingskans van 47% wordt met deze behandeling bereikt in vergelijking met 33% met enkel een chirurgische aanpak. Helaas, ligt het percentage complete respons na chemoradiatie op 29%. Het merendeel, 71%, reageert onvoldoende, waarvan 18% geen enkele respons laat zien. Deze laatste groep patiënten zal helaas wel de nadelige bijwerkingen van chemoradiatie ondervinden zonder enige verkleining van de tumor. Opmerkelijk is dat vroege terugkeer van de tumor ook kan voorkomen bij patiënten met een complete respons. Deze observaties wijzen op een uiterst agressieve ziekte met hoge resistentie tegen de huidige chemoradiatie. Van een populatie tumorcellen is bekend dat het resistent is voor conventionele chemo- en radiotherapie, de zogenoemde kankerstamcellen. Het elimineren van deze populatie cellen zou potentieel de therapierespons en hiermee ook de overleving kunnen verbeteren. Dit proefschrift richt zich op het identificeren van predictieve factoren van de huidige chemoradiatie en daarnaast het opsporen van doelgerichte therapieën die de therapierespons verbeteren met focus op de kankerstamcelpopulatie. Hiermee kan een behandeling op maat worden gecreëerd.

Bron: RUG

Om patiënten met slokdarmkanker zo goed en snel mogelijk te helpen, is het van groot belang dat artsen snel duidelijkheid hebben over de grootte van de tumor en mogelijke uitzaaiingen. Liesbeth Schreurs laat in haar promotieonderzoek zien hoe en in welke volgorde zulk beeldvormingsonderzoek het beste kan worden uitgevoerd om patiënten zo min mogelijk te belasten en om zo snel mogelijk de juiste therapie te starten. Slokdarmpatiënten ondergaan nu nog standaard verschillende onderzoeken: een echografie aan de binnenkant van de slokdarm (EUS), een CT-scan waarmee ‘plakjes’ tumor worden afgebeeld (md-CT) en – alleen op indicatie – een PET-scan met gelabeld glucose (FDG-PET). Om onnodige onderzoeken en kosten te voorkomen, is het belangrijk om deze onderzoeken in een goede volgorde te verrichten. Schreurs berekende hoe precies iedere beeldvormingstechniek kan vaststellen of een tumor chirurgisch te verwijderen is. De promovenda concludeert dat het geen zin heeft om standaard een halsechografie te maken na eerder onderzoek (FDG-PET, md-CT en EUS). Ook stelt ze vast dat, door het onderzoek met een FDG-PET-scan te starten, 15% van de belastende EUS-onderzoeken voorkomen kan worden. Deze volgorde kan bovendien met meer precisie en gevoeligheid vaststellen of de tumor chirurgisch te verwijderen is dan de volgorde die nu gevolgd wordt. De bevindingen kunnen helpen om patiënten eerder duidelijkheid te geven over de beste behandeling. Liesbeth Schreurs (Born, 1978) studeerde tegelijkertijd Geneeskunde en Biomedische wetenschappen aan de Universiteit Leiden. Zij verrichtte haar promotieonderzoek bij het Cancer Research Centre Groningen (CRCG) van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd gefinancierd door ZonMw. Schreurs werkt als chirurg in opleiding in het Medisch Spectrum Enschede.

De veronderstelling dat een PET/CT-scan altijd een betere radiotherapeutische behandeling mogelijk maakt van slokdarmkanker, klopt niet. Dat concludeert Kristel Muijs in haar promotieonderzoek. Ook al wordt de scan in de praktijk al regelmatig gebruikt bij de bestraling van slokdarmtumoren, plaatselijke terugkeer van de tumor kan er niet mee voorkomen worden. Wel kan de scan helpen om zieke lymfeklieren mee te nemen in de behandeling. Muijs onderzocht of het gebruik van een gecombineerde PET/CT-scan resulteert in een adequatere bestraling en daardoor een verbeterde behandeluitkomst. Met zo’n scan is het mogelijk om cellen die veel radioactief gelabeld suiker gebruiken, zoals tumorcellen, af te beelden. Het gebruik van deze beelden resulteert in aangepaste bestralingsplannen. Volgens Muijs kan echter niet met zekerheid gesteld worden dat de PET/CT-scan het werkelijk tumorvolume aangeeft. Zij ontdekte dat bij elf procent van de patiënten die met radiotherapie zijn behandeld, toch nog tumorweefsel terugkeert. In geen van de gevallen was die terugkeer te voorkomen geweest met een PET/CT-planningsscan. Bij een deel van de patiënten groeit de slokdarmtumor in de tijd tussen de diagnostische scan en de PET/CT-scan voor de radiotherapeutische planning. Deze groep kan er volgens Muijs wel belang bij hebben om geselecteerd te worden voor een extra, PET/CT-scan. Ook kan de scan helpen bij het intekenen van zieke lymfklieren. Kristel Muijs (Zwolle, 1983) studeerde Geneeskunde aan de rijksuniversiteit Groningen. Zij verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Radiotherapie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd gefinancierd door ZonMW en het UMCG.

Sommige mensen gebruiken een sabbatical om een mooie reis te maken. Anderen, zoals professor Leah Gramlich, stellen het in dienst van de wetenschap. Leah Gramlich, een Canadese gastro-enteroloog en voedingsspecialist, gebruikte de afdeling diëtetiek en voedingswetenschappen van VUmc vier maanden lang als basis voor de voorbereiding van een focusgroep-bijeenkomst over de rol van voeding bij de integrale behandeling van hoofd-hals- en slokdarmkanker. In die periode bezocht zij zorgcentra in Nederland, Zweden, Frankrijk en Italië. Collega's die daar werkzaam waren nodigde zij uit voor de bijeenkomst, die werd gehouden op vrijdag 12 april. Gramlich werkte nauw samen met Marian van Bokhorst-de van der Schueren, onderzoekscoördinator bij de betreffende afdeling. Van Bokhorst: "Focusgroep-bijeenkomsten zijn vooral nuttig als er over een onderwerp onvoldoende wetenschappelijk onderzoek voorhanden is. In dit geval wilden we inzichtelijk maken waar de hiaten in kennis zitten wat betreft de ondersteunende rol van voeding bij de behandeling van kankerpatiënten. Natuurlijk is de voeding niet zaligmakend; het is onderdeel van een groter pakket, waarin ook beweging, kwaliteit van leven en de wensen van de patiënt een plaats hebben." Kort na de bijeenkomst zijn zowel Van Bokhorst als Gramlich enthousiast over het resultaat. Beiden constateren dat de twintig deelnemers, waarvan bijna de helft voor de gelegenheid uit het buitenland kwam, de wereldtop op dit vakgebied vertegenwoordigt. Ze benadrukken dat het belang van voeding voor kankerpatiënten niet overal wordt erkend. In Gramlichs vaderland Canada krijgt voeding bijvoorbeeld nauwelijks aandacht, en ook in Italiaanse kankercentra zijn zeer weinig diëtisten werkzaam. Volgens Gramlich is VUmc de perfecte plek om deze specialisatie verder te ontwikkelen: "Men heeft hier veel expertise, er is goed onderzoek gedaan en er zijn veel diëtisten. Het Nederlandse systeem onderkent het belang van voeding en geeft prioriteit aan voedingsscreening. Er zijn bovendien veel mensen die een bijdrage leveren aan de discussie. Dit is een moeilijk onderwerp omdat het de verantwoordelijkheid is van iedereen - en dus van niemand." "Eén persoon moet de regie op zich nemen", constateert ook Van Bokhorst. "Dat was een eyeopener tijdens deze bijeenkomst. Aan de hand van protocollen kan de regievoerder risicopatiënten identificeren en doorverwijzen. Mogelijk is hier een centrale rol weggelegd voor verpleegkundigen. Om onze doelen ten uitvoer te brengen, moeten we een vijf- of tienjarenplan opstellen." Gramlich en Van Bokhorst zijn het roerend eens over de noodzaak van een individuele benadering van iedere patiënt. Gramlich spreekt van maatwerk; Van Bokhorst zegt dat het stadium van de ziekte en de behandeldoelen meegewogen moeten worden. "Leah en ik nemen het voortouw. We beginnen met het formuleren van een vertrekpunt voor kwaliteitsverbetering."

Het aantal mensen dat Slokdarmkanker ontwikkelt is de laatste twintig jaar ruim verdubbeld. Dat zegt de Maag Lever Darm Stichting, die deze maand collecteert te bate van onderzoek naar deze vaak niet te genezen vorm van kanker.

Frederike van Vilsteren: ‘Advances in endoscopic resection and radiofrequency ablation of early esophageal neoplasia’. Lokale behandeling van vroege slokdarmkanker met de endoscoop is veilig en effectief. Nadat met endoscopische resectie (wegsnijden) het aangedane gebied in de slokdarm wordt verwijderd, dient enkele weken later het overige slijmvlies van de slokdarm te worden behandeld met radiofrequente ablatie (wegbranden). Dit blijkt uit het onderzoek van Van Vilsteren naar de behandeling van de zogeheten Barrett-slokdarm, waarbij de slokdarm van binnen is bekleed met maagslijmvlies in plaats van slokdarmslijmvlies. Dit verhoogt de kans op het ontstaan van kanker, in dit geval een adenocarcinoom. Uit haar proefschrift blijkt dat de behandeling van vroege slokdarmanker in de Barrett-slokdarm in snel tempo verbetert. Zo blijkt deze behandeling ook geschikt voor patiënten met langere Barrett-segmenten in hun slokdarm en voor sommige patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm. De endoscopische technieken van het wegsnijden en wegbranden van vroege kanker worden steeds meer verfijnd. Ook blijkt uit het onderzoek dat steeds duidelijker wordt welke combinatie van endoscopische resectie en radiofrequente ablatie het beste is voor een individuele patiënt.

Uit onderzoek van onder andere het Erasmus MC is vast komen te staan welk gen precies betrokken is bij het ontstaan van de zogeheten Barrett’s slokdarm, een aandoening die (ook) in Nederland steeds vaker voorkomt en bij sommige patiënten uitmondt in een dikwijls dodelijke vorm van slokdarmkanker. De uitkomst van het onderzoek is een doorbraak, zegt bijzonder hoogleraar prof. dr. Maikel Peppelenbosch, tevens hoofd van het laboratorium Maag- Darm-, Leverziekten van het Erasmus MC. De weg naar preventieve screening van potentiële Barrett’s-patiënten ligt nu namelijk open. Het onderzoek, uitgevoerd met medewerking van het Erasmus MC en andere (universitaire) centra uit heel de wereld, toont voor het eerst aan welk gen precies zorgt voor de ontwikkeling van de Barrett’s slokdarm. De studie, gepubliceerd samen met twee toonaangevende medische centra in Engeland, wordt vandaag gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Genetics. Barrett’s slokdarm is een aandoening waaraan uitsluitend blanke mannen lijden. Symptomen zijn onder meer chronische oprispingen met brandend maagzuur. Een Barrett’s slokdarm ontstaat door een genetisch defect in het slijmvlies van de slokdarm. Door dat defect wordt in de slokdarm weefsel van de lever, darmen en alvleesklier gevormd. Mannen die aan een Barrett’s slokdarm lijden, hebben jaarlijks 1 procent meer kans dat ze slokdarmkanker ontwikkelen. Barrett’s slokdarm komt bovendien steeds vaker voor: 0,3 procent van de blanke mannen krijgt er jaarlijks last van en dat percentage neemt snel toe. De afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het Erasmus MC heeft zich de afgelopen jaren ontwikkeld tot een belangrijk expertisecentrum op het gebied van slokdarmkanker. Eerder dit jaar werden in het Erasmus MC goede resultaten geboekt bij de behandeling van een andere soort slokdarmkanker, de zogenoemde plaveiselcel variant. De bevindingen die vandaag in Nature Genetics staan, bieden de afdeling MDL van het Erasmus MC handvatten om de behandeling van slokdarmkanker waaraan de Barrett’s slokdarm te grondslag ligt, te verbeteren. Op dit moment overlijdt nog een groot deel van de patiënten met deze vorm van slokdarmkanker. Bovendien ligt nu de weg naar preventieve screening van potentiële Barrett’s-patiënten open, zegt bijzonder hoogleraar prof. dr. Maikel Peppelenbosch, tevens hoofd van het laboratorium MDL. ,,Als iemand een vader heeft die aan deze vorm van slokdarmkanker is overleden, kunnen wij bij zijn zoon gaan kijken of hij dit specifieke gen heeft. Als wij deze zoon dan al op jonge leeftijd maagzuurremmers geven, ontwikkelt zich geen Barrett’s slokdarm en dus ook geen slokdarmkanker. Je kunt moeilijk de gehele mannelijke blanke bevolking maagzuurremmers geven.’’ Het Erasmus MC leverde een belangrijke bijdrage aan het onderzoek in Nature Genetics omdat het al jaren lang zorgvuldig alle weefselmonsters en gegevens van Barrett’s-patiënten documenteert. In totaal bracht het laboratorium MDL ruim 800 weefselmonsters in. Ook andere Nederlandse universitaire centra als het UMC Utrecht (75 monsters), AMC (63 monsters) en UMC St Radboud Nijmegen (115 monsters) waren betrokken bij de studie.

Door omhoogkomend maagzuur (reflux) kan de binnenbekleding van de slokdarm veranderen, dit wordt een Barrett-slokdarm genoemd. Daarin kunnen onrustige (afwijkende) cellen ontstaan. Hoe onrustiger de cellen, hoe hoger de kans op het krijgen slokdarmkanker. Het preventief wegbranden van die onrustige cellen kan dat echter voorkomen, óók als alleen sprake is van licht afwijkend weefsel. Dit blijkt uit een studie van Jacques Bergman, hoogleraar Gastro-intestinale endoscopie en arts-onderzoeker Nadine Phoa, beiden werkzaam bij de afdeling Maag-, Darm-, Leverziekten van het AMC. ‘Stel, we noemen Barrett-weefsel wit en slokdarmkanker zwart,’ legt Bergman uit, ‘dan zitten daar een aantal grijstinten tussen. Ons onderzoek concentreerde zich op patiënten in de categorie lichtgrijs. Ook in deze groep daalt de kans op slokdarmkanker enorm als we de licht onrustige cellen wegbranden.’ De resultaten van het onderzoek worden vandaag gepresenteerd tijdens de Digestive Disease Week 2013 in Orlando, Florida. Bij Barrett-patiënten met erg onrustige cellen of een vroege vorm van slokdarmkanker wordt afwijkend slokdarmweefsel verwijderd met behulp van radiofrequente ablatie (RFA). Dat werkt uistekend: bij circa 95% groeide na RFA normaal slokdarmweefsel terug. Bergman en Phoa hebben nu aangetoond dat door RFA óók bij Barret-patiënten met milde afwijkingen (licht onrustige cellen) de kans op slokdarmkanker sterk afneemt. Nu wordt deze patiëntengroep alleen regelmatig gecontroleerd met behulp van een endoscoop (een flexibele slang met camera). Door het onderzoek zal dat wellicht veranderen. In het kader van de SURF-studie (Surveillance vs. RadioFrequency ablation) werden 140 Barrett-patiënten onderzocht met licht onrustig slokdarmweefsel. De helft daarvan (de controlegroep) kreeg alleen de standaardtherapie (regelmatige endoscopische controle), bij de andere helft werd het licht afwijkende weefsel met RFA preventief verwijderd. In de controlegroep ontwikkelden 11 mensen binnen twee jaar erg onrustige cellen en kregen zes mensen slokdarmkanker. In de RFA-groep ontwikkelde slechts één patiënt in diezelfde periode kanker. Behandeling leidde nauwelijks tot complicaties. De SURF-studie werd uitgevoerd door het AMC in samenwerking met ziekenhuizen in Duitsland, België, het Verenigd Koninkrijk en Nederland, en gesponsored door Covidien, een bedrijf in medische hulpmiddelen voor onder andere RFA.

De kwaliteit van zorg in de chirurgische oncologie varieert sterk tussen ziekenhuizen en is deels gebaseerd op de hoeveelheid behandelingen die deze ziekenhuizen uitvoeren. Vooral voor minder vaak voorkomende ingrepen met een hoog risico zorgt concentratie in ziekenhuizen voor aantoonbaar betere resultaten. Dat is een van de voornaamste conclusies uit een onderzoek onder elf ziekenhuizen in Zuid-Holland, waarop chirurg Michel Wouters vandaag in Leiden zal promoveren. Zijn onderzoek leidde inmiddels tot nieuwe kwaliteitsnormen in de gehele kankerzorg. Michel Wouters, chirurg in het Antoni van Leeuwenhoek en onderzoeker in het Leids Universitair Medisch Centrum, deed vier jaar lang onderzoek naar de kwaliteit van slokdarmkankeroperaties in de regio van het Integraal Kankercentrum West. Hieronder vallen elf ziekenhuizen in de regio Leiden, Den Haag, Delft en Gouda. Uit dit onderzoek volgde dat er aanzienlijke verschillen in zorgzwaarte zijn tussen ziekenhuizen die slokdarmkankerpatiënten behandelen. Omdat voor dit onderzoek gebruik werd gemaakt van klinische gegevens, verkregen uit de statussen van patiënten die tussen 1990 en 1999 in deze ziekenhuizen behandeld werden, was het mogelijk om de verschillen in zorgzwaarte te corrigeren. Bovendien konden naast postoperatieve sterfte ook andere zorguitkomsten worden onderzocht, zoals complicaties, heroperaties, opnameduur en langetermijnoverleving van patiënten. Wouters vond aanzienlijke verschillen in zorguitkomsten tussen de elf ziekenhuizen in de regio. Betere zorguitkomsten werden gevonden in ziekenhuizen met een hoger volume (meer operaties). Dat gold vooral voor relatief zeldzame ingrepen met een hoog risico. Op basis van deze uitkomsten werd besloten om de suggestie dat het verwijzen van slokdarmkankerpatiënten naar een hoogvolumeziekenhuis zou kunnen leiden tot betere zorguitkomsten, in de praktijk uit te proberen. Omdat er in de regio geen ziekenhuizen waren die meer dan zeven slokdarmoperaties per jaar verrichtten, werd een zogenaamde clinical audit voorgesteld, waarin alle zorguitkomsten werden bijgehouden. Wanneer er verschillen in zorguitkomsten zouden worden geconstateerd, zouden patiënten voortaan verwezen worden naar de ziekenhuizen met de betere uitkomsten. Binnen vijf jaar leidde dit tot het centraliseren van slokdarmoperaties in vier en later drie van de elf ziekenhuizen in de regio. In deze periode verbeterden de zorguitkomsten aanzienlijk. De postoperatieve sterfte werd zelfs verlaagd van 12 naar 4 procent, maar ook de langetermijnoverleving van patiënten verbeterde significant. Met zijn promotieonderzoek heeft Michel Wouters een belangrijke bijdrage geleverd aan het rapport ‘Kwaliteit van Kankerzorg’ van de Signaleringscommissie van KWF Kankerbestrijding, dat in 2010 gepubliceerd werd. De aanbevelingen uit dat rapport hebben inmiddels geleid tot kwaliteitsnormen voor de gehele kankerzorg, welke in december j.l. door de Samenwerkende Oncologische Specialismen (SONCOS) naar buiten werden gebracht. Daarnaast zijn er voor darmkanker, borstkanker, longkanker en slokdarm-maagkanker landelijke clinical audits gestart, gefaciliteerd door het Dutch Institute for Clinical Auditing. Wouters is directeur van het wetenschappelijk bureau van dit kwaliteitsinstituut. Wouters promoveert deze middag om 13.45 uur aan de Universiteit Leiden.

Patiënten met een onrustige Barrett-slokdarm (voorloper van slokdarmkanker) krijgen steeds vaker meteen een behandeling in plaats van dat ze in de gaten worden gehouden. Voor patiënten met ernstig onrustige cellen worden nu endoscopisch meteen de cellen weggehaald waarna met een andere techniek (radiofrequente ablatie) de restanten worden verwijderd. Een risicofactor bij het krijgen van slokdarmkanker is de zogenoemde Barrett-slokdarm, hierbij wordt de normale bekleding van de slokdarmwand vervangen door cellen die lijken op maagcellen. Vanwege het verhoogde risico op het krijgen van kanker ondergaat elke Barrett-patiënt regelmatig een controle endoscopie. Worden er onrustige cellen aangetroffen (dysplasie), dan zijn er verschillende behandelstrategieën mogelijk. Door de technische ontwikkelingen van de laatste jaren op het gebied van endoscopie is het steeds vaker mogelijk om patiënten met dysplasie in de Barrett-slokdarm endoscopisch te behandelen. Phoa heeft onderzocht of deze endoscopische behandelstrategieën geoptimaliseerd kunnen worden, en of deze ook preventief kunnen worden ingezet. Uit haar onderzoek blijkt dat het meteen behandelen en de combinatie van verwijdering met ablatie bewezen duurzaam zijn, met een kleine kans op terugkeer op de langere termijn. Verder heeft Phoa het behandelprotocol met radiofrequente ablatie (wegbranden van cellen met een naald) versimpeld zodat de behandeling minder belastend is voor de patiënt zonder aan effectiviteit te verliezen.

Statinegebruikers hebben een verhoogd risico op staar, leverfunctiestoornissen en nierfalen [BMJ 2010;340:c2197]. Britse onderzoekers hebben de gegevens van ruim 2 miljoen mensen onderzocht. De statinegebruikers hadden geen verhoogd risico op onder meer parkinson, reuma, dementie en diverse soorten kanker. Het risico op slokdarmkanker was zelfs verlaagd bij deze groep. Tussen de verschillende soorten statines was geen verschil in bijwerkingen. Alleen fluvastatine bleek een hoger risico op leverdisfunctie te geven. Ondanks deze resultaten menen de onderzoekers dat de voordelen van statines bij mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten opwegen tegen de nadelen. Bron: PW 2010;145(23):19 + FUS

Gecompliceerde operaties bij kankerpatiënten die niet vaak worden uitgevoerd, moeten worden geconcentreerd in een beperkt aantal ziekenhuizen. Het levert namelijk een enorme verbetering van zorg op. Dit stelt prof. dr. Hans de Wilt, die morgen zijn oratie houdt als hoogleraar Oncologische Zorg in het UMC St Radboud. Mogelijk "skypet" De Wilt tijdens zijn oratie ook even Leo Hulshof, die bezig is met een drieduizend kilometer lange fietstocht om geld op te halen voor wetenschappelijk onderzoek.Patiënten met slokdarmkanker hebben veel minder overlevingskansen wanneer ze in een centrum worden geopereerd dat maar weinig van deze operaties doet. Voor operaties bij patiënten met kanker aan de alvleesklier, longen, darmen of blaas geldt hetzelfde. "Dergelijke hoogcomplexe operaties moeten daarom geconcentreerd worden in een beperkt aantal gespecialiseerde centra", zegt prof. dr. Hans de Wilt. "Dat is ook de mening van de inspecteur van de volksgezondheid, van patiëntenverenigingen, ziektekostenverzekeraars en wetenschappelijke verenigingen. Centralisatie van relatief kleine groepen patiënten die hoogcomplexe zorg nodig hebben, leidt tot een enorme verbetering van de zorg." Als voorbeeld van zo"n aanpak in de regio Nijmegen noemt De Wilt het Slokdarmcentrum Oost Nederland (SCON), waarbij patiënten bij voorkeur worden geopereerd in het UMC St Radboud en het CWZ. Dankzij de centralisatie is de overleving van slokdarmpatiënten 1 jaar na de operatie met maar liefst 15 procent gestegen! De cijfers werden eerder deze week door dr. Han Bonenkamp van het UMC St Radboud en zijn collega dr. Camiel Rosman van het CWZ namens het SCON gepresenteerd. Ook de centralisatie voor pancreastumoren en levertumoren in de regio Nijmegen is nu vrijwel gerealiseerd. Mogelijk komt tijdens de oratie van De Wilt ook Leo Hulshof even aan het woord. Zijn vrouw overleed in 2008 aan darmkanker. Hulshof: "In de periode dat ze ziek was maakten we elke dag een flinke wandeling. Tijdens die wandelingen ontstond het plan om een lange voetreis te maken ten bate van de kankerbestrijding. Het reisdoel was snel bepaald: Valamo in Finland." Vanwege het overlijden van zijn vrouw kon slechts een klein stuk van het traject worden afgelegd, maar dit jaar is Hulshof op 19 mei op de fiets vertrokken om de reis alsnog af te maken. Als het in het fietsschema van Hulshof is in te passen neemt hij tijdens de oratie via Skype contact op met De Wilt. De Wilt: "Het is een prachtig initiatief dat ik graag onder de aandacht breng."

Het UMC Utrecht neemt op 9 juni een nieuwe operatierobot in gebruik. Het is de derde generatie van de Da Vinci-robot. Met de nieuwe versie kunnen twee operateurs tegelijk de instrumenten bedienen. Daarnaast kan de arts tijdens de operatie röntgen- of CT-beelden van het operatiegebied bekijken. In het UMC Utrecht gebruiken chirurgen de operatierobot voor ingewikkelde operaties zoals het verwijderen van de slokdarm of het weghalen van levertumoren. Naast algemeen chirurgen gebruiken in het UMC Utrecht vooral gynaecologisch en urologisch chirurgen de operatierobot. In het UMC Utrecht worden per jaar ongeveer 100 operaties met een operatierobot uitgevoerd. Prof. dr. Richard van Hillegersberg gebruikt de robot vooral voor slokdarmoperaties. "Het voordeel van de nieuwe robot is dat een collega mee kan kijken tijdens de operatie. We hebben een piloot en een co-piloot. Moeilijke ingrepen kun je samen doen, of je kunt iemand anders de vaardigheden leren." Een ander groot voordeel is de extra operatie-arm. In totaal heeft de nieuwe robot vier armen"; één voor de camera en drie om instrumenten te bedienen. De operatierobot maakt opereren intuïtief omdat de computer de handelingen vertaalt naar bewegingen van de robotarmen. De robotarmen hebben mechanische polsgewrichten met dezelfde vrijheidsgraden als menselijke polsen. Via de besturingsconsole ("cockpit") beschikt de chirurg bovendien over een tien maal vergroot beeld terwijl de computer spiertrillingen corrigeert. De nieuwste versie van de robot beschikt over twee cockpits en maakt het mogelijk röntgen- of CT-beelden over het scherm te projecteren. De operatierobot biedt verder dezelfde voordelen als minimaal invasieve chirurgie via kijkoperaties. Patiënten verliezen minder bloed, hebben minder pijn, liggen korter in het ziekenhuis, herstellen sneller en kampen met kleinere littekens. Kijkoperaties zijn echter ingewikkelder uit te voeren omdat de chirurg met starre instrumenten werkt en hij slechts beschikt over een tweedimensionaal beeld. Voor patiënten met slokdarmkanker biedt het UMC Utrecht een "one stop shop"-programma waarbij patiënten op één dag alle benodigde onderzoeken ondergaan. Het scheelt de patiënt extra bezoeken aan het ziekenhuis en de behandeling kan na de diagnose meteen starten.

Steeds meer mensen worden getroffen door mond-, keel- en slokdarmkanker. Met name bij jongere mensen is die ontwikkeling zichtbaar. Dat zeggen onderzoekers van de Schotse Aberdeen University. Oorzaken zijn ongezonde voeding, alcohol en roken. Uit hun onderzoek blijkt dat negen van de tien gevallen waarin een van deze vormen van kanker sprake is, veroorzaakt worden door roken, overmatig alcoholgebruik en een gebrek aan groenten en fruit. De grootste stijging is zichtbaar bij jongvolwassenen en vijftigers. De trend onder jongeren om veel te veel te drinken, het zogenaamde comazuipen, noemen de onderzoekers uitermate schadelijk. De gevolgen daarvan moeten nader worden onderzocht.

Het UMCG en MAASTRO Clinic hebben ruim 1,5 miljoen euro subsidie ontvangen van KWF Kankerbestrijding. Hiermee gaan zij samen met HollandPTC in Delft, met alle andere universitair medische centra, het NKI/Antonie van Leeuwenhoek en het Prinses Máxima Centrum (PMC) een onderzoekinfrastructuur opzetten voor protonentherapie (ProTRAIT). Deze infrastructuur is wereldwijd uniek en biedt ongekende mogelijkheden om het onderzoek naar de effectiviteit en meerwaarde van deze nieuwe bestralingsbehandeling optimaal te ondersteunen. Het project wordt geleid door prof. Hans Langendijk, afdelingshoofd Radiotherapie UMCG, en prof. André Dekker, manager onderzoek/onderwijs en klinisch fysicus bij MAASTRO Clinic, en zal drie jaar duren. De centra gaan een gezamenlijke database opzetten waarin de klinische uitkomsten worden opgenomen van alle patiënten die in Nederland met protonentherapie worden behandeld. Het gaat onder meer om gegevens over dosisverdeling, toxiciteit, complicaties en kwaliteit van leven. De gegevens worden door de centra eerst individueel verzameld en kunnen dan via een geavanceerde ICT-structuur automatisch aan elkaar worden gekoppeld. Daarna worden de gegevens samengebracht in een bestaande landelijke database voor kankeronderzoek (TRAIT). Onderzoekers kunnen met de gegevens vervolgens studies uitvoeren naar de effectiviteit en meerwaarde van protonentherapie ten opzichte van de bestaande bestraling met fotonen (radiotherapie). De combinatie van de samenwerking met alle centra en ProTRAIT leidt er toe dat Nederland internationaal een leidende positie in kan nemen in het wetenschappelijk onderzoek rond protonentherapie. Protonentherapie is in Nederland vanaf eind 2017 voor het eerst beschikbaar in centra in Groningen en Delft, Maastricht volgt later. Minister Schippers gaf in 2014 vergunningen af voor de bouw van vier protonencentra in Amsterdam, Delft, Groningen en Maastricht, voor in totaal 2200 behandelingen per jaar. Met protonentherapie kan de dosis straling heel nauwkeurig worden toegediend aan een tumor, waardoor er minder straling komt in de omliggende gezonde weefsels. Hierdoor neemt de kans op bijwerkingen af. Een arts bepaalt op basis van landelijke indicatieprotocollen of een protonenbehandeling voor een patiënt meerwaarde biedt boven de huidige bestralingsbehandeling met fotonen. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van rekenmodellen en planningsvergelijkings-studies. Protonentherapie biedt vooral meerwaarde voor kinderen met kanker en patiënten met schedelbasistumoren en oogtumoren. Daarnaast kunnen ook andere patiënten baat hebben bij protonentherapie, zoals patiënten met borstkanker, prostaatkanker, hoofdhalskanker, slokdarmkanker en longkanker. Bron: UMCG

Darmkanker, een kanker aan rectum en slokdarm is verantwoordelijk voor hoge sterfte. Er bestaat een behandeling op maat: operatie en chemotherapie. Desondanks is slechts vijftig tot zestig procent van de mensen nog in leven vijf jaar nadat de diagnose darm- of rectumkanker is gesteld. Bij slokdarmkanker is dat slechts tien tot twintig procent. Tuynman beschrijft de prognostische en therapeutische toepassing van enkele eiwitten die centraal staan bij deze vormen van kanker. Proefschrift: Jurriaan Tuynman, titel: "Molecular pathways and intervention in GI cancer".

Sanne Rosekrans: ‘Homeostasis of the esophageal epithelium. A quest for the stem cell’. Stress bij een netwerk van membranen in de cel, (het endoplasmatisch reticulum of ER) dwingt delende cellen in bekleding van de slokdarm te differentiëren. Dat kan een beschermingsmechanisme zijn tegen het ontstaan van kanker. Dit stelt Rosekrans in haar proefschrift over de laag cellen die de binnenkant van de slokdarm bekleedt, het slokdarmepitheel. Door ERstress in muizen toe te brengen, is de onderzoekster 47 mogelijke stamcelmarkers op het spoor gekomen. Een van de 47, Id2, is veelbelovend. De studies van Rosekrans dragen bij aan een beter begrip van processen die een rol spelen bij het in stand houden van slokdarmepitheel. Het vermoeden is dat Id2 de eerste stamcelmarker in de slokdarm is. Het is duidelijk dat er te weinig kennis is op dit gebied. Meer onderzoek is nodig om te bepalen welke genen belangrijk zijn voor de stamcel, de celdeling en celdifferentiatie in de gezonde slokdarm. Als we weten hoe deze processen verlopen in gezond weefsel kunnen we makkelijker onderzoeken waar het misgaat bij het ontstaan van Barrett slokdarm en slokdarmkanker.

Het wordt tegenwoordig standaard toegepast in de behandeling van patiënten met een slokdarmtumor: chemoradiotherapie. Ondanks dat deze behandeling de overleving lijkt te verlengen, ontdekte Dirk Bosch dat deze additionele therapie een hoger risico geeft op specifieke complicaties voor en na de operatie. Al dan niet gecombineerd met chemoradiotherapie, blijft de meest gebruikte behandelmethode voor slokdarmkanker een chirurgisch verwijdering van de tumor. Die ingreep is niet zonder risico’s. Bosch identificeerde in zijn proefschrift risicofactoren voor de behandeling. Hij concludeert onder andere dat het nog niet mogelijk is om een individuele risico-inschatting te maken bij patiënten die deze chirurgische ingreep ondergaan. Wel blijkt het mogelijk om aan de hand van cytokine concentraties (het aantal actieve ontstekingscellen in het bloed) in een vroeg stadium te voorspellen hoe het lichaam reageert op chemoradiotherapie. Verder ontdekte de promovendus dat bij mensen die chemoradiotherapie ondergaan voor het verwijderen van de tumor vaker bloedpropjes ontstaan die het herstel kunnen vertragen. Ook treden er in deze groep na de operatie vaker longontstekingen en hartritmestoornissen op. Bosch pleit dan ook voor vervolgonderzoek naar stralingsmethoden met minder schadelijke effecten voor de organen, zonder afbreuk te doen aan de gunstige effecten van chemoradiotherapie. Dirk Bosch (1983) studeerde Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit van Groningen. Hij verrichtte zijn promotieonderzoek bij de afdeling Chirurgische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Het onderzoek werd gefinancierd als MD/PhD-traject (Junior Scientific Masterclass) door het UMCG. Bosch volgt momenteel de opleiding tot anesthesioloog in het UMCG.

Geen enkele hoeveelheid alcohol is veilig, als je kanker wil vermijden. Dat zegt arts en onderzoeker P. Latino-Martel van het Franse nationale onderzoeksinstituut voor de landbouw. De zogezegd veilige grenzen voor alcohol, twee eenheden per dag voor vrouwen en drie voor mannen, zijn enkel gericht op het vermijden van effecten op korte termijn, maar niet om kanker te vermijden. In 2007 waarschuwde het report van World Cancer Research en het Amerikaans instituut voor kankeronderzoek al voor een verband tussen alcohol en mond-, keel-, lever-, borst-, darm- en slokdarmkanker. Alcohol is een vermijdbaar risico op kanker en kan de ziekte intomen, zegt Latino-Martel. De huidige richtlijnen doen mensen geloven dat lage doses alcohol kunnen worden genuttigd zonder risico.

Door omhoogkomend maagzuur (reflux) kan de binnenbekleding van de slokdarm veranderen. Dit wordt een Barrett-slokdarm genoemd. Daarin kunnen zogenaamde ‘onrustige’ cellen ontstaan. Hoe onrustiger de cellen, hoe groter de kans op het ontstaan van slokdarmkanker. Het preventief wegbranden van die onrustige cellen kan dat echter voorkomen, óók als alleen sprake is van licht afwijkend weefsel, zeggen J. Bergman, hoogleraar Gastro-intestinale endoscopie, en arts-onderzoeker N. Phoa van het AMC. Na wegbranden van afwijkend slokdarmweefsel met radiofrequente ablatie (RFA) groeide bij zo’n 95 procent van de patiënten normaal slokdarmweefsel terug.

Niet-westerse migranten en Nederlanders krijgen andere soorten kanker. Dat zegt onderzoekster M. Arnold van het Erasmus MC. Bij migranten komen veel vormen van kanker minder vaak voor. Ze krijgen bijvoorbeeld minder vaak darm- en slokdarmkanker, doordat ze doorgaans minder roken en minder alcohol drinken. Turken en Marokkanen zijn wel vatbaarder voor vormen van kanker die verband houden met infecties. Maagkanker bijvoorbeeld, komt vaker voor bij Turken. Dit is veelal te wijten aan de bacterie Helicobacter pylori en sterk gezouten voedsel. Vrouwen uit Suriname lopen meer kans op baarmoederhalskanker door het hpv. Mensen uit China en Noord-Afrika krijgen vaker kanker in de neus-keelholte, door infectie met het Epstein-Barr-virus.

Wout Rohof: ‘Reflux Disease and Achalasia: Failure of the Gatekeeper’. Zuurremmers werken goed tegen brandend maagzuur doordat ze inwerken op zuur dat normaal gesproken boven in de maag drijft maar bij patiënten met maagzuurklachten bij de opening van de slokdarm zit. Een bepaald type antibioticum en alginaten (stoffen uit zeewier) verminderen op dezelfde manier het optreden van zure reflux. De overgang tussen de slokdarm en de maag zorgt ervoor dat voedsel wordt toegelaten in de maag, terwijl terugvloed van maaginhoud (reflux) vermeden wordt. Wanneer deze poortwachter niet goed functioneert, kan een veel voorkomen slokdarmaandoeningen ontstaan: gastro-oesofageale refluxziekte (brandend maagzuur). Bij refluxziekte stroomt maagzuur in de slokdarm; dit leidt tot klachten of schade. Bovenop het voedsel in de maag drijft maagzuur dat niet gebufferd wordt door voedsel. Deze zogeheten ‘acid pocket’ genoemd, fungeert als een reservoir van waaruit zuur in de slokdarm kan stromen. Sommige medicijnen blijken de klachten te verminderen door inwerking op de acid pocket. Een tweede ziekte die ontstaat door een falende poortwachter is achalasie. Daarbij zijn zenuwen van de slokdarm aangedaan, waardoor voedsel en vocht de slokdarm slechts moeizaam kunnen passeren. De behandeling bestaat uit het opheffen van de obstructie, chirurgisch dan wel endoscopisch. Rohof toonde aan dat het succespercentage van beide behandelingen hoog is en ongeveer gelijk. De follow-up van patiënten met achalasie is van groot belang omdat symptomen op de lange termijn vaak terugkeren, en omdat onderbehandelde patiënten een verhoogde kans hebben op slokdarmkanker.

Oratie: Ter gelegenheid van zijn benoeming tot hoogleraar Innovatieve Gastrointestinale. Endoscopie houdt prof. dr. B.L.A.M Weusten zijn inaugurele rede met als titel ‘Innovatieve endoscopie: uitkijken en vooruit kijken’. De laatste vijftien jaar is de zorg voor patiënten met vroege vormen van slokdarmkanker sterk verbeterd. Vroeger werd in het beginstadium van deze ziekte de hele slokdarm operatief verwijderd, nu volstaat vaak een locale behandeling waarbij de arts de tumor van binnenuit weghaalt en de rest van de slokdarm behouden blijft. Nieuwe, innovatieve endoscopische technieken worden niet zelden ontwikkeld door firma’s die de benodigde accessoires graag willen verkopen. Het is de verantwoordelijkheid van de endoscopist en wetenschapper om de ontwikkeling hiervan mede te initiëren, te faciliteren, maar vooral te toetsen of ze daadwerkelijk bijdragen aan de verbetering van zorg voor de patiënt. Hierbij is het belangrijk voor patiënten dat ook niet-academische ziekenhuizen participeren in wetenschappelijk onderzoek naar de toepasbaarheid van de uitkomsten van dergelijke studies in de algemene klinische praktijk. Ook draagt het doen van wetenschappelijk onderzoek bij aan verhoging van de kwaliteit van zorg. Het is een verantwoordelijkheid van academische ziekenhuizen om toegepast wetenschappelijk onderzoek in algemene ziekenhuizen te stimuleren door vorming van breed gedragen onderzoeksplatforms. Voor endoscopische innovaties geldt dat ze zowel in de academische als in de algemene ziekenhuizen moeten worden gevalideerd en geïmplementeerd. Voor sommige innovatieve behandelmethoden is centralisatie juist aangewezen. Dit geldt voor hoogcomplexe, risicovolle interventies voor zeldzame afwijkingen. Op het gebied van de behandeling van vroege vormen van kanker van slokdarm en maag valt nog veel werk te verzetten en tegenkrachten te overwinnen. Nieuwe ingewikkelde endoscopische behandelmethoden vinden te gemakkelijk hun weg naar de algemene praktijk. Samen met de beroepsgroep moet worden gewerkt aan landelijke richtlijnen waarin onderbouwde volumecriteria, opleidings- en kwaliteitseisen voor de endoscopist en het ziekenhuis worden vastgelegd.

De afgelopen twee decennia overleden Nederlanders 20 procent minder vaak aan kanker. De vooruitgang is helaas niet op alle fronten zichtbaar, want er overleden juist meer mensen aan slokdarmkanker en huidmelanomen en sommige vormen van kanker kwamen opvallend vaker voor bij Nederlandse vrouwen dan bij vrouwen in andere Europese landen. Dit blijkt uit onderzoek door H. Karim-Kos, die werkt voor onder meer het Erasmus MC. Long-, blaas-, en strottenhoofdkanker komen veel minder vaak voor bij mannen. Bij vrouwen zijn baarmoederhals- en eierstokkanker op hun retour. Ook is de overlevingskans na vijf jaar van bepaalde vormen van kanker gestegen. Dit is met name zichtbaar bij kanker in de dikke darm. Bij leukemiepatiënten steeg de overlevingskans van 36 naar 53 procent.

AMC-onderzoeker prof. dr. Sheila Krishnadath heeft ontdekt hoe een Barrett-slokdarm ontstaat. Dit is een risicofactor voor slokdarmkanker. In een publicatie in Cell Reports die gisteren online verscheen, zet zij uiteen welke moleculaire veranderingen in slokdarmcellen nodig zijn om een Barrett-slokdarm te veroorzaken. De bevinding zal belangrijke gevolgen hebben voor het voorkomen en behandelen van een Barrett-slokdarm. Zo’n twintig procent van de bevolking kampt met reflux (zuurbranden): het periodiek terugvloeien van gal en maagzuur in de slokdarm. Zuur en gal tasten de binnenbekleding van de slokdarm aan. Bij een klein deel van de mensen met reflux ontstaan andere cellen in die binnenbekleding – cellen die normaal gesproken alleen in de darmwand voorkomen. Men spreekt dan van een Barrett-slokdarm. Soms worden die Barrett-cellen onrustig, en dan is er een kans dat ze kwaadaardig worden. Daarom krijgen Barrett-patiënten regelmatig een controle met behulp van een endoscoop, een flexibele slang met camera die tot in de slokdarm wordt geschoven. Sheila Krishnadath van de afdeling Maag-, Darm-, Leverziekten ontdekte dat Barrett-cellen ontstaan door een interactie tussen twee eiwitten. Die eiwitten worden geactiveerd via twee verschillende signaleringswegen, zeg maar een reeks van moleculaire veranderingen in een cel. Beide paden zijn nodig om de veranderingen in het slokdarmweefsel te bewerkstelligen. Voor haar onderzoek gebruikte Krishnadath een uniek diermodel, namelijk een muis waarbij met kleine magneetjes reflux werd opgewekt. ‘Daardoor konden wij het ontwikkelen van een Barrett-slokdarm nauwgezet volgen en beter analyseren.’ De vondst schept nieuwe mogelijkheden, zegt Krishnadath. ‘Met medicijnen die we nu aan het ontwikkelen zijn, hopen we in de toekomst te kunnen ingrijpen in die signaleringswegen, zodat er geen Barrett ontstaat. Ook willen we kijken of we bij mensen die al Barrettcellen in de slokdarm hebben, het proces kunnen omkeren.’

In de afgelopen twintig jaar overleden steeds minder Nederlanders aan kanker. Preventie en betere diagnostiek en behandeling zorgden ervoor dat zestien belangrijke vormen van kanker minder vaak vóórkomen en/of dat de kans op overleven toenam. Daartegenover staat dat de sterftekansen van sommige vormen van kanker juist stegen, omdat ze vaker bleken voor te komen sinds de jaren ‘80. Er rijst dus een positief maar gemengd beeld op uit een onderzoek dat wetenschappers van het Erasmus MC en anderen vandaag publiceren in de International Journal of Cancer. Bij zowel mannen als vrouwen komt steeds minder vaak maag- en galblaaskanker voor. Bij mannen geldt dit ook voor long-, blaas- en strottenhoofdkanker. Bij vrouwen namen baarmoederhals- en eierstokkanker behoorlijk af. Verder geldt voor veel vormen van kanker dat het percentage patiënten dat 5 jaar na de diagnose nog leeft is gestegen. Zo is bijvoorbeeld 60% van de mannen en vrouwen met dikke darmkanker na vijf jaar nog in leven, dit was 54%. Ook de overlevingskans voor leukemiepatiënten steeg van 36% naar 53%. Dat steeds meer mannen met prostaatkanker na 5 jaar nog leven (namelijk 87% tegen 62% in de jaren ’80) en vrouwen met borstkanker (88% versus voorheen 76%), hangt grotendeels samen met de toegenomen screening. Hierbij worden vooral de meer goedaardig verlopende varianten ontdekt, waardoor ook het aantal nieuwe gevallen onevenredig toeneemt. Helaas is bij sommige vormen van kanker juist sprake van achteruitgang. Zowel bij mannen als vrouwen blijken slokdarmkanker (mannen +84%, vrouwen +46%) en huidkanker (mannen +118%, vrouwen +92%) steeds vaker voor te komen. Gelukkig is de overleving van patiënten met deze kankersoorten wel sterk verbeterd sinds eind jaren ’80. Hierdoor steeg het sterftecijfer minder snel dan als gevolg van het aantal nieuwe patiënten het geval had kunnen zijn. Daarnaast is er een toename van het aantal nieuwe mannelijke patiënten met nierkanker (+16%) en het aantal vrouwelijke patiënten met longkanker (+120%), kanker van de mondholte (52%), keelholte (29%) en alvleesklier (+13%). Wel is de overlevingskans van deze kankersoorten gelijk gebleven. Bij kanker van de slokdarm, maag, alvleesklier, galblaas en long bleef de lage overlevingskans bestaan. Dit maakt verder onderzoek hiernaar van belang. Vanaf de jaren ’70 is in Nederland veel geld en energie geïnvesteerd in de verbetering van het vroeg ontdekken en de behandeling van kankerpatiënten en in preventiecampagnes tegen roken, asbest en overdadig zonnen. Zo hebben de preventiecampagnes tegen roken groot succes gehad bij met name mannen. Bij vrouwen hadden de landelijke screeningsprogramma’s op borst- en baarmoederhalskanker aanzienlijke effecten. De betere behandelingen hebben bij deze beide vormen van kanker ook een belangrijke rol gespeeld. Dit geldt vooral voor kanker van de dikke darm, eierstok en bloed- en lymfeklierkanker. Maar al met al blijft kanker een belangrijk gezondheidsprobleem in Nederland. Het aantal mensen dat ooit een kankerdiagnose kreeg nam ook sterk toe van ruim 1,5% naar 3,5% van de bevolking. Het terugdringen van blootstelling aan risicofactoren als roken, alcohol, overgewicht en zonlicht blijft dan ook van groot belang om het aantal nieuwe kankerpatiënten op termijn te laten dalen. De onderzoekers van het Erasmus MC werkten voor deze analyse samen met collega’s van het UMC St. Radboud en het Integraal Kankercentrum Zuid. Zij gebruikten gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie over de periodes tussen 1989 en 2009. Het onderzoek werd gefinancierd door KWF-Kankerbestrijding. Mede op basis van deze analyse brengt KWF Kankerbestrijding vandaag het SCK rapport ‘Kanker in Nederland tot 2020, Trends en prognoses’ uit.

Proefschrift M.Drost: Development of in vitro and in vivo functional assays to enable diagnosis of Variants of Uncertain Significance in the common cancer predisposition Lynch syndrome Lynch syndroom (LS) is een erfelijk syndroom dat aanleg veroorzaakt voor het ontwikkelen van verschillende soorten kanker, waaronder dikke darm-, endometrium-, maag-, hersenen urologische kankers. Het syndroom wordt veroorzaakt door heterozygositeit voor een mutatie die één van de DNA mismatch herstel (MMH) genen MSH2, MSH6, MLH1 of PMS2 inactiveert. In een significante fractie van individuen die worden verdacht van LS wordt een missense mutatie of een kleine in-frame deletie in een MMH gen geïdentificeerd. Omdat de causaliteit van zulke genetische varianten moeilijk te bepalen is wordt er vaak naar deze varianten verwezen als “varianten met onzekere significantie” (VOS). Het uitblijven van classificatie van VOS verhindert LS diagnose. Als gevolg kan er geen gerichte chemopreventie en chemotherapie worden toegepast. Daarnaast zorgt de detectie van een VOS in een LS verdachte ervoor dat al zijn/haar familieleden in levenslange periodieke screeningsprogramma’s terecht komen, ongeacht hun mutatiestatus. Dergelijke screenings vormen een lichamelijke en psychische last voor die families, maar ook voor de preventieve gezondheidszorg. Om deze redenen is het zeer relevant om breed toepasbare, gevalideerde en gestandaardiseerde toepassingen te ontwikkelen om VOS in MMH genen diagnostisch te kunnen onderzoeken. Dit proefschrift richt zich op het ontwikkelen van in vitro en in vivo functionele assays om VOS in MMH genen te kunnen diagnosticeren. Hoofdstuk 1 introduceert het MMH veld door recent gepubliceerd werk over de biochemie en de genetica van MMH te bespreken. Daarnaast wordt de genetica, het fenotype, de diagnose en de implicaties van LS besproken. Het proefschrift gaat dan verder met een bespreking van de recente ontwikkelingen in de functionele analyse van VOS in MMH genen (Hoofdstuk 2). In Hoofdstuk 3 wordt een in vitro assay gepresenteerd voor de functionele analyse van missense varianten in MSH2 en MSH6. Missense varianten die zijn gevonden in patiënten verdacht van LS worden gerecreëerd als variante cDNAs in twee opvolgende PCR reacties. De PCR producten worden dan gebruikt als template in een in vitro transcriptie/ translatie reactie. De hieruit resulterende eiwitten worden gedimeriseerd met hun partner om een heterodimeer te creëren, en deze dimeer wordt gebruikt om een cel extract te complementeren dat deficiënt is voor die bewuste heterodimeer. Deze mix van cel extract en (variante) heterodimeer wordt gesupplementeerd met een MMH substraat: een plasmide dat een enkele, gedefinieerde G·T mismatch bevat die een HinDIII restrictiesite verstoort. Na de in vitro MMH reactie kan reparatie van de mismatch naar A·T worden bepaald door HinDIII digestie. Omdat het plasmide substraat fluorescent is gelabeld kunnen herstel producten nauwkeurig worden gekwantificeerd door middel van fragment analyse. De assay is technisch gevalideerd door aan te tonen dat de assay reproduceerbaar is, dat de relevante eiwitten in vrijwel stoichiometrische hoeveelheden aanwezig zijn en door aan te tonen dat de assay voldoende resolutie heeft om bekende, pathogene varianten te kunnen onderscheiden van bekende polymorfismen. Het in vitro tot expressie gebrachte eiwit is niet in overmaat, wat het detecteren van subtiele herstel defecten mogelijk moet maken. Wellicht leidt dit in de toekomst tot de mogelijkheid om varianten met intermediaire penetrantie te kunnen diagnosticeren. De assay vereist geen kloneerwerk, geen celkweek en geen bacteriewerk. Door de relatieve eenvoud van de assay, de mogelijkheid de reagentia in grote hoeveelheden te produceren en door de relatieve hoge doorvoersnelheid, voldoet de assay aan de eisen om geïntegreerd te worden in klinisch diagnostische laboratoria, wat uniek zou zijn in het veld van diagnose van varianten in kanker predispositie genen. We hebben de assay tevens aangepast voor de functionele analyse van VOS in de MMH genen MLH1 (Hoofdstuk 4) en PMS2 (Hoofdstuk 5). Door de cel-vrije aard van de assay die hierboven is beschreven, heeft de assay mogelijke nadelen. Defecten in pre-mRNA splicing, in eiwit stabiliteit of nucleaire eiwitlokalisatie worden niet gedetecteerd. Dit kan leiden tot vals negatieven (varianten die herstel proficient zijn in de assay, terwijl ze werkelijk pathogeen zijn). Om deze problemen te omzeilen hebben we een tweede protocol ontwikkeld om VOS in MMH genen te classificeren. We redeneerden dat de allesomvattende kennis van residuen in MMH eiwitten die essentieel zijn voor in vivo eiwitfunctie zou kunnen helpen bij het classificeren van VOS in MMH genen. Dergelijke kennis zou een a priori classificatie van VOS mogelijk maken, zonder verdere noodzaak voor functionele analyses. Om die kennis te verwerven hebben we voor een genetische screen als aanpak gekozen (Hoofdstuk 6). Cellen, heterozygoot voor Msh2 door een gerichte verstoring van één van de allelen, worden behandeld met een puntmutatie-inducerende stof. Vervolgens wordt er geselecteerd voor kloons die een inactiverende mutatie in Msh2 hebben opgelopen, het volledige open leesraam van Msh2 wordt gesequenced om de causale mutatie te identificeren, en hierbij ook het essentiële residu. In dit hoofdstuk beschrijven we de generatie en analyse van 26 van de eerder beschreven cel lijnen, die allen unieke aminozuur substituties dragen in Msh2. Deze substituties hebben betrekking op 23 residuen. We laten zien dat 10 van deze residuen als gemuteerd zijn gerapporteerd in mensen, waarvan 6 substituties identiek zijn op eiwitniveau. Dit ondersteunt de toepasbaarheid van dit protocol op de identificatie van pathogene missense substituties in mensen. We hebben de aanpak verder gevalideerd door aan te tonen dat de gegenereerde cellijnen alle fenotypes hebben die passen bij MMH deficiëntie, waaronder microsatelliet instabiliteit, een spontaan mutator fenotype en sterke tolerantie jegens SN1-methylerende stoffen. Daarnaast tonen we aan dat dit fenotype wordt veroorzaakt door een echt MMH defect, omdat extracten van deze cellijnen een mismatch op een kunstmatig substraat niet kunnen herstellen. Dit defect kan weer gered worden door wild type Msh2/Msh6 aan het extract toe te voegen, wat aangeeft dat het MMH defect wordt veroorzaakt door defecten in Msh2/Msh6 en niet door defecten in andere eiwitten. Omdat de mutaties die we in de lijnen aantonen MMH inactiveren in een in vitro assay, zijn deze causatief voor het fenotype. Bovendien beschrijven we dominant-negatieve effecten voor twee substituties. Een dergelijk fenotype zou zeer relevant kunnen zijn, omdat deze substituties in dragers al voor kanker predispositie zou kunnen zorgen in een heterozygote staat. Dit wordt ondersteund door het fenotype van een drager van één van deze mutaties, die een verlengd tumor spectrum vertoont (dikke darm-, eierstok-, borst- en slokdarmkanker) en een jonge leeftijd waarop deze kankers zich manifesteren. Een andere vinding in dit werk is, dat enkele MMH-deficiënte varianten eiwitstabiliteit behouden. Dit is relevant omdat het genetisch diagnosticeren van LS patiënten vaak vooraf wordt gegaan door een immunohistochemische kleuring van de tumor van de patiënt. Wanneer er normale eiwitexpressie wordt gevonden, wordt er geen verdere genetische test uitgevoerd. Onze data suggereert dat dit ongegrond is. In Hoofdstuk 7 passen we de genetische screen beschreven in Hoofdstuk 6 toe op het MMH gen Msh6. We hebben 51 cel lijnen gegenereerd die unieke aminozuur substituties bevatten in Msh6, die 45 residuen aantasten. Gelijk aan Hoofdstuk 6 laten we zien dat enkele van deze substituties in mensen zijn geïdentificeerd, wat pathogeniciteit voor deze allelen suggereert en de toepasbaarheid van deze assay voor de identificatie van pathogene varianten in MSH6 ondersteunt. Een selectie van deze cellijnen is verder gevalideerd en deze lijnen vertonen een MMH deficiënt fenotype, wat duidelijk wordt door de verhoogde spontane mutatie frequentie en microsatelliet instabiliteit. Om inzichten te verkrijgen in het mechanisme van MMH verlies in deze lijnen, hebben we allereest Msh6 eiwitexpressie onderzocht door middel van Western blotting. Hieruit blijkt dat ~40% van alle substituties Msh6 destabiliseren. Cel extracten van de lijnen met stabiele Msh6 expressie zijn vervolgens getest op het vermogen om mismatches te binden. Dit toonde aan dat, van de 29 mutante extracten die zijn getest, 21 extracten niet in staat zijn om mismatches te binden. Dit suggereert dat een defect in mismatch binding een vooraanstaand mechanisme is voor verlies van MMH activiteit. Het verlies van mismatch binding werd aangetoond voor mutanten met substituties op residuen die eerder zijn geïmpliceerd in mismatch binding in kristallografische studies, maar ook voor residuen waarvan de implicaties in dit proces niet eerder zijn aangetoond. De eiwitten die nog mismatches binden zijn, over het algemeen, proficient in het vormen van een “sliding clamp”, substitutie T1217I uitgezonderd. Dit suggereert dat deze substituties een MMH defect hebben na sliding clamp formatie, zoals in het rekruteren van MutLα. We stellen een model voor, waarin mutaties op residuen (kleine) conformatie veranderingen verhinderen die noodzakelijk zijn vóór mismatch binding. Dit proefschrift eindigt met een discussie en een reflectie op toekomstige perspectieven (Hoofdstuk 8). Het proefschrift beschrijft verschillende methoden om VOS in MMH genen functioneel te kunnen analyseren. Deze methodes stellen ons in staat de pathogeniciteit van zulke varianten te bepalen, kunnen diagnose faciliteren in het opkomende tijdperk van gepersonaliseerde gezondheidszorg, en helpen de toekomst te vormen in de klinisch moleculaire diagnostiek. Daarnaast leveren deze methoden het gereedschap om inzichten in de genetica en biochemie van MMH te verkrijgen.