Een duurdere behandeling voor kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) leidt tot een betere overleving. Daarmee is deze inmiddels standaardbehandeling bijzonder kosteneffectief. Dat is een van de conclusies van kinderarts in opleiding Raphaële van Litsenburg in haar proefschrift. Zij promoveert 8 mei. Van Litsenburg bestudeerde de kosten die gemaakt zijn bij de behandeling van 50 kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL), een vorm van bloedkanker. Daarbij werd alleen gekeken naar kinderen die chemotherapie ondergingen, niet die een beenmergtransplantatie kregen. Het grootste deel van de kosten van de behandeling bestond uit ziekenhuisopnames en medicijnen. Een van haar bevindingen was dat de duurdere behandeling tot een betere overleving leidt. Deze behandeling omvat duurdere chemotherapie én maakt gebruik van een nieuwe technologie om tussentijds - op submicroscopisch niveau - het effect van de chemotherapie te meten. Daardoor kunnen kinderen met een goede reactie op chemotherapie minder zwaar worden behandeld, en krijgen zij dus minder bijwerkingen. Kinderen met een minder goede reactie op chemotherapie worden juist intensiever behandeld, waarmee zij een betere overlevingskans hebben. Inmiddels is deze behandeling de standaard in het nationale behandelprotocol geworden. Van Litsenburg onderzocht ook de kwaliteit van leven van de behandelde kinderen. Deze is verlaagd tijdens de behandeling, maar verbetert daarna. Bij kinderen die ALL overleven wordt de kwaliteit van leven op de meeste gebieden net zo goed als bij kinderen die niet ziek zijn geweest. Toch rapporteert ongeveer een kwart van de ouders dat de kwaliteit van leven van hun kind is verlaagd. Acute lymfatische leukemie (ALL) is een vorm van bloedkanker en is de meest voorkomende vorm van kanker op de kinderleeftijd. In Nederland worden ongeveer 120 kinderen per jaar gediagnosticeerd met ALL. De overleving is de afgelopen dertig tot veertig sterk toegenomen tot 85%. In de nabije toekomst wordt verwacht dat 90% van de kinderen zal overleven.

Een duurdere behandeling voor kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) leidt tot een betere overleving. Daarmee is deze inmiddels standaardbehandeling bijzonder kosteneffectief. Dat is een van de conclusies van kinderarts in opleiding Raphaële van Litsenburg in haar proefschrift. Zij promoveert 8 mei. Van Litsenburg bestudeerde de kosten die gemaakt zijn bij de behandeling van 50 kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL), een vorm van bloedkanker. Daarbij werd alleen gekeken naar kinderen die chemotherapie ondergingen, niet die een beenmergtransplantatie kregen. Het grootste deel van de kosten van de behandeling bestond uit ziekenhuisopnames en medicijnen. Een van haar bevindingen was dat de duurdere behandeling tot een betere overleving leidt. Deze behandeling omvat duurdere chemotherapie én maakt gebruik van een nieuwe technologie om tussentijds - op submicroscopisch niveau - het effect van de chemotherapie te meten. Daardoor kunnen kinderen met een goede reactie op chemotherapie minder zwaar worden behandeld, en krijgen zij dus minder bijwerkingen. Kinderen met een minder goede reactie op chemotherapie worden juist intensiever behandeld, waarmee zij een betere overlevingskans hebben. Inmiddels is deze behandeling de standaard in het nationale behandelprotocol geworden. Van Litsenburg onderzocht ook de kwaliteit van leven van de behandelde kinderen. Deze is verlaagd tijdens de behandeling, maar verbetert daarna. Bij kinderen die ALL overleven wordt de kwaliteit van leven op de meeste gebieden net zo goed als bij kinderen die niet ziek zijn geweest. Toch rapporteert ongeveer een kwart van de ouders dat de kwaliteit van leven van hun kind is verlaagd. Acute lymfatische leukemie (ALL) is een vorm van bloedkanker en is de meest voorkomende vorm van kanker op de kinderleeftijd. In Nederland worden ongeveer 120 kinderen per jaar gediagnosticeerd met ALL. De overleving is de afgelopen dertig tot veertig sterk toegenomen tot 85%. In de nabije toekomst wordt verwacht dat 90% van de kinderen zal overleven.

Genoom-brede genetische studie identificeert nieuwe types van kinderleukemie Onderzoekers van het Erasmus MC hebben twee nieuwe typen van leukemie ontdekt bij kinderen met een T-cel acute lymfatische leukemie (ALL). De ontdekking kan leiden tot een betere diagnose van dit type leukemie bij aanvang van de ziekte zodat daarop de verdere behandeling aangepast kan worden. De onderzoekers publiceren het onderzoek deze week in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Cancer Cell. ALL is de meest voorkomende vorm van kanker op de kinderleeftijd. Bij 1 op de 6 kinderen met ALL betreft het een T-cel ALL, die gepaard gaat met een hoger risico op falen van de behandeling met dodelijke afloop. Uit onderzoek door o.a. het Erasmus MC blijkt dat dit type van leukemie verschillende genetische varianten kent waarbij de gevoeligheid voor behandeling verschilt. Deze genetische variaties zouden in de toekomst gebruikt kunnen worden voor diagnostische testen bij kinderleukemie, waarbij de behandeling afgestemd kan worden op het risicotype. Dr. Jules Meijerink en prof.dr. Rob Pieters, afdeling kinderoncologie in het Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis, leiden een onderzoeksteam dat o.a. onderzoek doet naar de genetische oorzaken van het ontstaan van T-cel leukemie bij kinderen. Dit onderzoek heeft nu geleid tot de ontdekking van twee nieuwe genetische varianten van T-cel leukemie, die in ongeveer 20 procent van alle T-cel leukemieën bij kinderen voorkomt, en zelfs kan voorkomen in T-cel leukemie bij volwassenen. Eén van beide varianten met afwijkingen aan het NKX2-1 kankergen lijkt geassocieerd met een juist gunstige response op therapie. De tweede T-cel leukemie variant wordt gekenmerkt door afwijkingen die het MEF2C oncogen activeren. Deze laatste variant lijkt overeen te komen met een type van T-cel leukemie zoals recent beschreven door onderzoekers van het St. Jude Children"s Research Hospital te Memphis, USA, en waarvoor genetische oorzaken nog onbekend waren. Dat type wordt gekenmerkt door een hoog risico op therapie falen en terugkeer van de leukemie. Beide ontregelde genen, NKX2-1 en MEF2C, zijn nieuwe oncogenen die niet eerder zijn beschreven in relatie tot bloedkanker bij de mens. Dr. Jules Meijerink: "Door onderzoek naar genetische oorzaken weten we nu welke oncogenen een belangrijke rol spelen in het ontstaan van meer dan 80 procent van alle T-cell leukemiën bij kinderen. Ons onderzoek dat gefinancierd wordt door o.a. KWF en KIKA, zal zich de komende jaren verder gaan richten op hoe deze oncogenen precies werken, en waar we met nieuwe geneesmiddelen deze leukemiën bij de bron zouden kunnen uitschakelen. Ondanks dat we met huidige chemotherapeutische middelen hele goede genezingspercentages halen bij kinderen is de ontwikkeling van nieuwe medicijnen noodzakelijk. Zo kunnen we nog gerichter de leukemiecel uitschakelen en schade aan normale organen met mogelijk ernstige en langdurige gevolgen bij deze kinderen voorkomen."

Kinderen met t(8;21)-AML, een vorm van leukemie, die een extra afwijking hebben in hun leukemiecellen lijken een hogere kans te hebben op terugkeer van de leukemie en een kleinere kans op overleving. Dit concluderen promovenda drs. Kim Klein en prof. dr. Gertjan Kaspers van VUmc. De resultaten van hun onderzoek werden deze week gepubliceerd in de Journal of Clinical Oncology. Kim Klein en Gertjan Kaspers van VUmc doen onderzoek naar de kans op genezing van een groep kinderen met een vorm van acute leukemie (bloedkanker). In Nederland krijgen circa 140 kinderen per jaar acute leukemie. Grofweg gezien bestaan er twee vormen: acute lymfatische leukemie (ALL) en acute myeloide leukemie (AML). AML komt veel minder vaak voor dan ALL, maar is wel veel moeilijker te behandelen. AML wordt veroorzaakt door afwijkingen in het DNA (erfelijk materiaal) van cellen in het beenmerg. Een bekende afwijking die in leukemiecellen kan worden gevonden, is een verplaatsing van twee stukjes van chromosoom 8 en 21: t(8;21). "Kinderen met t(8;21)-AML én een extra afwijking (een extra chromosoom 4) in hun leukemiecellen lijken een hogere kans te hebben op terugkeer van de leukemie", zeggen Klein en Kaspers. "Ook overleefden de kinderen met deze afwijking in onze studie minder vaak. Na vijf jaar was nog maar 33% van deze kinderen in leven, tegenover 75% van de kinderen zonder de extra afwijking. Kinderen met een andere extra afwijking (een stukje ontbrekend chromosoom 9) reageerden tijdens de eerste kuren minder goed op chemotherapie dan kinderen zonder deze afwijking, maar zij blijken uiteindelijk gelijke overlevingskansen te hebben". Ook blijkt dat kinderen met t(8;21)-AML vooral baat lijken te hebben bij relatief hoge doseringen etoposide en cytarabine in de eerste chemokuur. Een hoge dosering van deze chemo's lijkt ook tijdens de hele behandeling belangrijk. "We adviseren wel om in de toekomst nog meer onderzoek te doen naar de bijwerkingen en nadelen van deze hoge doseringen", aldus Klein en Kaspers. De bevindingen uit deze studie zijn belangrijk voor het ontwikkelen van nieuwe behandelprotocollen en toekomstig onderzoek naar de beste manier om kinderen met AML, die bij voorbaat een slechte overlevingskans hebben, toch optimaal te kunnen behandelen. bron: Persbericht

Moeders vormen tijdens de zwangerschap afweercellen tegen hun kind. Deze zijn gericht tegen genetische kenmerken die het kind van de vader geërfd heeft. Ze zijn in staat leukemie te genezen, zelfs in de kleine hoeveelheden waarmee ze in het navelstrengbloed aanwezig zijn, zo blijkt uit een PNAS-publicatie van prof. Jon van Rood, verbonden aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Veel leukemiepatiënten krijgen stamcellen uit het beenmerg van een donor nadat hun eigen zieke beenmerg door chemotherapie grotendeels van leukemiecellen gezuiverd is. Tegenwoordig kan dit ook met stamcellen uit navelstrengbloed. In beide gevallen is het belangrijk dat de donor genetisch niet te veel verschilt van de ontvanger, met name wat betreft de zogenaamde weefselgroepen of HLA-factoren. Een donor met precies dezelfde HLA-factoren werd altijd beschouwd als ideaal. Recent is echter aangetoond dat de cellen van een donor met een HLA-profiel dat niet helemaal identiek is met dat van de patiënt de achtergebleven kankercellen beter kunnen opruimen. “Je moet kiezen tussen twee kwaden”, zegt eerste auteur prof. Jon van Rood. “Wanneer de HLA-factoren van donor en ontvanger te veel verschillen kun je een graft-versus-host-reactie krijgen, waarbij de gedoneerde cellen het weefsel van de ontvanger aanvallen en dat kan dodelijk zijn. Maar als ze te weinig verschillen is er meer kans op terugkomst van de leukemie.” Tijdens de zwangerschap komen er cellen van het kind in de moeder terecht. Door dit zogenaamde microchimerisme bouwt zij afweer op tegen genetische kenmerken van de vader. Het was al bekend dat een kind met leukemie beter beenmerg van zijn moeder kan krijgen dan van zijn vader, omdat de moeder tijdens de zwangerschap immuniteit heeft opgebouwd tegen de vaderlijke HLA-factoren. Er is dan veel minder kans op terugkeer van de tumor, en de graft-versus-host-reactie is niet sterk verhoogd. Van Rood en medewerkers laten nu in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) zien dat die moederlijke cellen met immuniteit tegen de vader ook in minieme hoeveelheden in navelstrengbloed voorkomen. Wanneer dat navelstrengbloed getransplanteerd wordt kunnen de cellen van de moeder de leukemiecellen van een onverwante patiënt herkennen en er voor zorgen dat de leukemie niet terugkomt. “Toen navelstrengbloed voor het eerst bij leukemiepatiënten gebruikt werd was men verbaasd dat de leukemie meestal niet terugkwam, omdat werd aangenomen dat cellen van het pasgeboren kind geen immuniteit kunnen ontwikkelen. Nu begrijpen we dat een gering aantal cellen van de moeder met immuniteit tegen de vader in het getransplanteerde navelstrengbloed, de leukemie onder controle houdt, aldus Van Rood, inmiddels 85 jaar, maar nog altijd als onderzoeker actief bij Europdonor, de Nederlandse stamceldonorbank.

Moeders vormen tijdens de zwangerschap afweercellen tegen hun kind. Deze zijn gericht tegen genetische kenmerken die het kind van de vader geërfd heeft. Ze zijn in staat leukemie te genezen, zelfs in de kleine hoeveelheden waarmee ze in het navelstrengbloed aanwezig zijn, zo blijkt uit een PNAS-publicatie van prof. Jon van Rood, verbonden aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Veel leukemiepatiënten krijgen stamcellen uit het beenmerg van een donor nadat hun eigen zieke beenmerg door chemotherapie grotendeels van leukemiecellen gezuiverd is. Tegenwoordig kan dit ook met stamcellen uit navelstrengbloed. In beide gevallen is het belangrijk dat de donor genetisch niet te veel verschilt van de ontvanger, met name wat betreft de zogenaamde weefselgroepen of HLA-factoren. Een donor met precies dezelfde HLA-factoren werd altijd beschouwd als ideaal. Recent is echter aangetoond dat de cellen van een donor met een HLA-profiel dat niet helemaal identiek is met dat van de patiënt de achtergebleven kankercellen beter kunnen opruimen. “Je moet kiezen tussen twee kwaden”, zegt eerste auteur prof. Jon van Rood. “Wanneer de HLA-factoren van donor en ontvanger te veel verschillen kun je een graft-versus-host-reactie krijgen, waarbij de gedoneerde cellen het weefsel van de ontvanger aanvallen en dat kan dodelijk zijn. Maar als ze te weinig verschillen is er meer kans op terugkomst van de leukemie.” Tijdens de zwangerschap komen er cellen van het kind in de moeder terecht. Door dit zogenaamde microchimerisme bouwt zij afweer op tegen genetische kenmerken van de vader. Het was al bekend dat een kind met leukemie beter beenmerg van zijn moeder kan krijgen dan van zijn vader, omdat de moeder tijdens de zwangerschap immuniteit heeft opgebouwd tegen de vaderlijke HLA-factoren. Er is dan veel minder kans op terugkeer van de tumor, en de graft-versus-host-reactie is niet sterk verhoogd. Van Rood en medewerkers laten nu in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) zien dat die moederlijke cellen met immuniteit tegen de vader ook in minieme hoeveelheden in navelstrengbloed voorkomen. Wanneer dat navelstrengbloed getransplanteerd wordt kunnen de cellen van de moeder de leukemiecellen van een onverwante patiënt herkennen en er voor zorgen dat de leukemie niet terugkomt. “Toen navelstrengbloed voor het eerst bij leukemiepatiënten gebruikt werd was men verbaasd dat de leukemie meestal niet terugkwam, omdat werd aangenomen dat cellen van het pasgeboren kind geen immuniteit kunnen ontwikkelen. Nu begrijpen we dat een gering aantal cellen van de moeder met immuniteit tegen de vader in het getransplanteerde navelstrengbloed, de leukemie onder controle houdt, aldus Van Rood, inmiddels 85 jaar, maar nog altijd als onderzoeker actief bij Europdonor, de Nederlandse stamceldonorbank.

Van alle kinderen onder de 15 jaar die gediagnostiseerd worden met kanker, heeft 25% acute leukemie. Door een verbeterde behandeling is momenteel de 5-jaars overleving 85%. Helaas krijgt 1 op de 5 kinderen vóór hun 18e een terugval, waarna kans op herstel erg klein is. Opgebouwde resistentie tegen de behandeling is het grootste probleem hierbij. Anna Wojtuszkiewicz deed onderzoek naar de onderliggende mechanismen van deze resistentie en promoveert 24 november bij VUmc. Het resistent worden van leukemiecellen tegen de huidige chemotherapieën is een groot probleem in de behandeling van kinderen met acute leukemie. Cellen die resistentie ontwikkelen kunnen dat doen door een proces genaamd mRNA splicing. Dit proces is betrokken bij de vertaling van genetische informatie in het DNA naar eiwitten. Veranderingen in mRNA splicing hebben als gevolg dat de in het DNA gelegen genetische informatie niet correct kan worden vertaald. Dit kan resulteren in een verandering van een bepaald eiwit. Wojtuszkiewicz zegt: ''wij hebben aangetoond dat afwijkende mRNA splicing plaatsvindt in leukemiecellen en dat dit effect heeft op de werking van chemotherapeutica'' Daarnaast blijkt dat resistent geworden leukemiecellen hun buurcellen kunnen beïnvloeden. ''Het beïnvloeden van buurcellen gebeurt door het uitscheiden van kleine blaasjes. In deze blaasjes blijken eiwitten te zitten die betrokken zijn bij het proces van mRNA splicing'', aldus Wojtuszkiewicz. Ook heeft Wojtuszkiewicz inhet laboratorium nieuwe potentiële medicijnen getest, die aangrijpen op het proces van mRNA splicing. Deze middelen bleken in staat de resistentie van leukemiecellen te kunnen terugdraaien en de leukemiecellen weer gevoelig te laten zijn voor chemotherapeutica. De chemotherapeutica die op dit moment gebruikt worden in ziekenhuizen hebben veel nadelige neveneffecten. ''Vervolgonderzoek is gericht op het bekijken of de nieuw geteste potentiële medicijnen specifiek leukemiecellen doden en minder bijwerkingen hebben''.

Bron: VUmc

Ondanks dat de overlevingskans van kinderen met Acute Lymfatische Leukemie in Yogyakarta (Indonesië) vanaf 1998 gestegen is van 20% naar meer dan 40%, valt er nog veel te winnen. In Nederland geneest bijna 90% van de kinderen met ALL. Naast geavanceerde diagnostiek - noodzakelijk om de juiste behandeling te kiezen - zijn er genetische, sociaal-economische en culturele factoren die het succes van de behandeling beïnvloeden. Dit blijkt uit het onderzoek van oncoloog Eddy Supriyadi, die op 10 oktober promoveert. Acute Lymfatische Leukemie (ALL) is de meest voorkomende en best te genezen vorm van leukemie bij kinderen. In Nederland geneest bijna 90% van de kinderen met ALL na een behandeling van twee jaar, in ontwikkelingslanden is dat percentage veel lager. In de regio Yogyakarta in Indonesië was dat in 1998 bijvoorbeeld minder dan 20%. Daar zijn verschillende factoren voor verantwoordelijk. Zo was de geavanceerde diagnostiek die in westerse landen wordt gebruikt tot voor kort niet mogelijk in Indonesië. Een precieze diagnose van ALL en de vele subtypes daarvan is essentieel voor een juiste behandeling. In dit proefschrift, dat is gebaseerd op een database vanaf 1998 tot 2012, is aangetoond dat ALL wat minder voorkomt dan in westerse landen. Acute Myeloiede Leukemie (AML), een veel kwaadaardiger vorm van leukemie, komt in Yogyakarta juist relatief veel voor. Immunofenotypering is een geavanceerde laboratoriumtechniek, waarmee ALL en AML goed kunnen worden onderscheiden, en waarmee ook subtypes zijn te onderscheiden. Uit het onderzoek van Supriyadi bleek dat in 7% van de gevallen de diagnose van ALL in AML moest worden veranderd, of van AML in ALL. Als er naar de genetische subtypes van ALL wordt gekeken, dan blijkt dat bepaalde enzymvarianten die te maken hebben met de afbraak van een belangrijk geneesmiddel, methotrexaat, in hogere frequentie voorkomen in Indonesië dan in West-Europa. Daardoor zijn de ALL-cellen van Indonesische kinderen verminderd gevoelig voor dat belangrijke geneesmiddel. Met als gevolg een lagere kans op genezing. Een belangrijke vraag internationaal is de volgende: is dexamethason of prednison beter voor de prognose van ALL? In Westerse landen is dexamethason duidelijk van voordeel. De leukemiecellen zijn voor dit middel veel gevoeliger, en dexamethason dringt ook beter door in het hersenvocht, een plek waar leukemiecellen zich vaak verstoppen achter de bloed-hersenbarrière. Er zijn echter ook aanwijzingen dat dexamethason veel meer bijwerkingen heeft. Omdat de bijwerkingen, in de vorm van ernstige infecties die fataal kunnen aflopen, in Indonesië aanzienlijk veel vaker voorkomen dan in Nederland, was het van belang om dit in Indonesië zelf uit te zoeken. De omstandigheden zijn daar zodanig anders dan in Westerse landen, dat de hier verkregen resultaten niet zonder meer op armere landen van toepassing zijn. Daarom is een gerandomiseerd onderzoek gedaan: patiënten werden door loting ingedeeld in de dexamethasongroep dan wel in de prednisongroep. Uit de cijfers bleek dat in de regio Yogyakarta de kans op genezing met prednison groter was dan met dexamethason. De getallen zijn overigens nog iets te klein (al deden er 196 kinderen mee aan dit onderzoek) om dat met volledige zekerheid vast te stellen, zodat verder onderzoek hier zeer noodzakelijk is. De hogere frequentie van fatale bijwerkingen heeft veel te maken met het gebrek aan ondersteunende behandeling (intensive care), de voedingstoestand van de kinderen (bijna de helft is ondervoed) en financiën. Ook een groot probleem in Indonesië is drop-out (het vroegtijdig stoppen van de behandeling). Dat laatste heeft veel te maken met sociaal-economische factoren en met het gegeven dat niet alle ouders geloven in deze Westerse behandeling die zo intensief en duur is. Nogal wat ouders kiezen voor traditionele geneeswijzen, en komen mede daardoor vaak te laat voor behandeling, of stoppen de behandeling voortijdig. Naast geavanceerde diagnostiek, om de juiste behandeling te kiezen zijn er dus genetische factoren, en sociaal-economische en culturele factoren die het succes van de behandeling beïnvloeden. Desalniettemin is aan het eind van de onderzoeksperiode de kans op overleven van de eerder genoemde 20% gestegen tot meer dan 40%. Verdere verbetering van de resultaten is te verwachten, maar daarvoor is goede samenwerking tussen alle betrokkenen, van ouders, verpleegkundigen, artsen, psychologen alsmede ondersteuning door de overheid (ziektekosten verzekering) essentieel.

Herkenning erfelijke factoren bij zeldzame vorm leukemie maken snellere diagnostiek en gerichte therapie mogelijk. Onderzoekers uit het Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis en het St. Jude Children’s Hospital hebben het genetische landschap van een zeldzame maar vaak dodelijke vorm van leukemie bij kinderen in kaart gebracht. Hierdoor wordt deze vorm van leukemie beter begrepen en kan de behandeling worden aangepast. Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijk tijdschrift Nature Genetics. Acute Megakaryocytaire Leukemie komt bijna alleen voor bij kinderen. Deze vorm ontstaat uit de voorlopers van de bloedplaatjes in het beenmerg, de bloedfabriek, en is zeer zeldzaam. De meeste kinderen met deze leukemie hebben slechte vooruitzichten, maar bij ongeveer 40 tot 50% van de kinderen is goede genezing mogelijk. Het onderzoek stelt artsen in staat deze groep te herkennen en te behandelen met chemotherapie zonder beenmergtransplantaie. Aan de andere kant hebben de onderzoekers ook groepen gevonden met een zeer slechte prognose. Deze kinderen kunnen nu ook tijdig worden herkend en kunnen dan zo snel mogelijk worden behandeld bijvoorbeeld door het afsluiten van de chemotherapie met juist wel een beenmergtransplantatie. Een groep van ongeveer 10% van de patiënten met een mutatie in het GATA1-gen bleek zo’n gunstig vooruitzicht te hebben, dat deze patiënten waarschijnlijk toekunnen met minder chemotherapie dan gebruikelijk. Het onderzoek werd mogelijk door nieuwe technieken die het genetische materiaal van de patiënten in groot detail analyseren. Onderzoeker dr. Maarten Fornerod, die het onderzoek vanuit Rotterdam coördineerde, schat dat ongeveer 300 Terabyte aan genetische data is geanalyseerd. "Een van de moeilijkste opgaven in dit soort studies is om niet te verdrinken in die data. Door gebruik te maken van geavanceerde bioinformatica en statistiek konden we de patiënten helder genetisch groeperen. Prof.dr. Michel Zwaan, kinderoncoloog en medecoördinator van de studie, benadrukt daarnaast het belang van de internationale samenwerking: "Zonder de medewerking van artsen en onderzoekers vanuit heel Europa, Azië en de Verenigde Staten was dit nooit gelukt". De onderzoekspartner in de Verenigde Staten is dr. Tanja Gruber, kinderoncoloog en biochemicus in het St. Jude Children's Research Hospital in Memphis. Een van de expertises van haar laboratorium is het kweken van beenmerg, waarmee de nieuwe patiëntengroepen konden worden bevestigd. Naast de directe impact op de behandeling van kinderleukemie geeft de studie ook tal van aanknopingspunten voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën. Vanuit Nederland is het onderzoek gefinancierd door de Nederlandse Kankerbestrijding (Koningin Wilhelminafonds), Kinderen Kankervrij (KIKA) en het Kinderoncologisch Centrum Rotterdam (KOCR).

Bron: Erasmus MC

Normaal gesproken beschermt het immuunsysteem het menselijk lichaam tegen kankercellen die zich ongecontroleerd delen. Leukemiecellen weten echter aan de aandacht van het immuunsysteem te ontsnappen. Marvin van Luijn onderzocht welke factoren een rol spelen bij deze verminderde herkenning van leukemiecellen. De resultaten bieden aanknopingspunten voor het creëren van nieuwe immunotherapeutische strategieën. Van Luijn promoveert op 15 februari bij VUmc. Acute myeloïde leukemie (AML) is een type bloedkanker waarbij de ontwikkeling van een bepaald type witte bloedcellen is verstoord. Dit leidt tot een opeenhoping van onrijpe, abnormale bloedcellen (leukemiecellen) in beenmerg en bloed. Deze kankercellen kunnen zich vrij in het bloed bewegen zonder herkend en opgeruimd te worden door cellen van het immuunsysteem die daarin gespecialiseerd zijn, zogenaamde T-cellen. Marvin van Luijn onderzocht welke rol een verstoorde herkenning van leukemiecellen door T-cellen speelt in het ziekteproces van AML. Hierbij concentreerde hij zich met name op het mechanisme dat primair betrokken is bij de presentatie van kleine stukjes eiwit op het celoppervlak, waardoor T-cellen geactiveerd raken. De resultaten onderstrepen de negatieve rol van het lichaamseigen eiwit 'CLIP' in zowel de activatie van effectieve T-cellen als een ziektevrije overleving van AML-patiënten. Dit geeft een belangrijk inzicht in het gedrag van leukemiecellen en daarmee nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van immunotherapie in AML.

Restziekte bij acute myeloide leukemie leidt niet altijd opnieuw tot leukemie. Van belang is of de restcellen ook stamcelcapaciteit hebben en kunnen uitgroeien tot nieuwe leukemie. We spreken dan over leukemische stamcellen (LSC). Promovenda bij hematologie Monique Terwijn deed onderzoek naar deze ziekte. Zij vond dat de overlevingsduur van de patiënt korter is naarmate het aantal LSCs groter is. Terwijn promoveert 12 april 2013. Patiënten die lijden aan de beenmergziekte acute myeloide leukemie (AML) worden behandeld met een hoge dosis chemotherapie al dan niet met een stamceltransplantatie. Bij 30-40% van deze patiënten komt de ziekte weer terug, doordat kleine hoeveelheden restziekte weer kunnen uitgroeien tot leukemie. Deze restziekte wordt minimal residual disease (MRD) genoemd. De aanwezigheid van veel MRD zorgt voor een slechtere overleving voor volwassen AML-patiënten. Toch krijgt niet elke patiënt met MRD opnieuw leukemie. Alleen cellen met zogenaamde stamcelcapaciteiten zijn in staat zichzelf in stand te houden, te delen en verder uit te groeien tot een recidief. Deze cellen noemen we leukemische stamcellen (LSC). Het onderzoek naar LSC is nog in volle gang en Terwijn onderzocht hoe je in beenmerg van AML-patiënten LSCs kunt detecteren te midden van de andere leukemische en normale cellen. Haar onderzoek toont aan dat de overlevingsduur van de patiënt korter is naarmate het aantal LSCs groter is. Dit zou in de toekomst niet alleen moeten leiden tot een nauwkeurigere prognose, maar ook tot betere therapieën voor de patiënt met AML. Voorafgaand aan de promotie van Monique Terwijn vindt het symposium: 'Minimal residual disease and stem cells in acute myeloid leukemia' plaats in VUmc CCA (T) 020 444 4300

De kans op genezing voor kinderen met een bepaald type leukemie, teruggekeerde AML, is met een nieuwe behandeling in twintig jaar tijd gestegen van 16% naar 36%. Dat blijkt uit een net verschenen publicatie in het toonaangevende tijdschrift Journal of Clinical Oncology. Het onderzoek betrof ruim 500 kinderen die behandeld waren voor acute myeloide leukemie (AML), maar bij wie de ziekte toch was teruggekeerd. In de jaren tachtig en negentig overleefde slechts 16% van deze kinderen, maar twintig jaar later is dat percentage gestegen naar 36%. ‘En dat betekent dat er elk jaar in Europa tientallen kinderen meer genezen van deze ziekte’, aldus Gert-Jan Kaspers, hoogleraar kinderoncologie VUmc. Het onderzoek werd uitgevoerd in 20 landen wereldwijd, waaronder Nederland, Duitsland, Frankrijk en andere Europese landen, maar ook in Israël, Argentinië en Amerika. Bij de nieuwe behandeling werd een nieuw en effectief medicijn geïntroduceerd, liposomaal daunorubicine. Er zijn sterke aanwijzingen dat dit medicijn minder hartschade veroorzaakt, een bij kinderen gevreesde bijwerking op lange termijn: een zogenaamd ‘laat effect’. Na de behandeling met geneesmiddelen volgde bij alle patiënten een beenmergtransplantatie, een essentieel onderdeel van de behandeling als AML is teruggekomen, en nodig voor definitieve genezing. Binnenkort start de groep van Kaspers een Europees vervolgonderzoek waarbij een ander nieuw geneesmiddel, gemtuzumab ozogamicine, zal worden onderzocht om de kansen op genezing van kinderleukemie nog verder te verbeteren. Dit geneesmiddel is namelijk in staat heel doelgericht AML-cellen aan te vallen. Het is van groot belang ook bij kinderen de werking van nieuwe geneesmiddelen te bestuderen. Kinderen blijken namelijk vaak een medicijn anders af te breken of andere bijwerkingen te hebben, maar ook de effectiviteit kan anders zijn dan bij volwassenen. Klinisch onderzoek moet voldoen aan strenge eisen en wordt heel zorgvuldig uitgevoerd. Acute myeloide leukemie is een vorm van bloedkanker en treft in Nederland elk jaar dertig kinderen, wereldwijd meer dan tienduizend. De kans op genezing is de laatste decennia gestegen van minder dan 10% in de jaren zeventig naar 70% vandaag de dag. Een belangrijk deel van die stijging kan worden verklaard door de verbeterde behandelingmogelijkheden als onverhoopt de leukemie toch terugkomt.

Het gen BMI1 speelt een belangrijke rol in bloedvormende stamcellen en bij het ontstaan van leukemie. Dat blijkt uit het promotieonderzoek van Aleksandra Rizo. Onze bloedcellen worden gemaakt in het beenmerg tijdens een strikt gereguleerd proces dat hematopoïese genoemd wordt. Aan de basis van dit proces staan de bloedvormende stamcellen, de "moedercellen" van alle bloedcellen. Deze stamcellen kunnen na deling nieuwe stamcellen genereren (zelfvernieuwing ) en daarnaast kunnen voorlopercellen gevormd worden (differentiatie). Hematopoietische aandoeningen zoals leukemieën treden op wanneer de regulatie van de aanmaak van bloedcellen verstoord wordt. Voor haar onderzoek bracht Rizo het BMI1-gen in in menselijke stamcellen uit navelstrengbloed. Overexpressie van het gen zorgde ervoor dat stamcellen langdurig in stand konden worden gehouden. Hierbij verbeterde de zelfvernieuwing van stamcellen en voorlopercellen. Door de expressie van het gen te verminderen werd de zelfvernieuwing van stamcellen juist verslechterd. Tevens ontwikkelde Rizo een diermodel voor leukemie, door BMI1 samen met het kankergen BCR-ABLtot expressie te brengen in menselijke stamcellen, om deze cellen vervolgens te transplanteren naar een muis. Met behulp van dit nieuwe diermodel kan meer inzicht worden verkregen in het ontstaan van leukemie en kunnen nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van leukemie worden bestudeerd. Aleksandra Rizo (Macedonië 1974) studeerde geneeskunde te Skopje. Ze verrichtte haar onderzoek aan de afdelingen Celbiologie en Experimentele Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Rizo werkt inmiddels als onderzoeker bij Johnson and Johnson in België. Proefschrift: mw. A. Rizo, The polycomb gene BMI1 in normal hematopoiesis and leukemia.

De kans op genezing voor kinderen met een bepaald type leukemie, teruggekeerde AML, is met een nieuwe behandeling in twintig jaar tijd gestegen van 16% naar 36%. Dat blijkt uit een net verschenen publicatie in het toonaangevende tijdschrift Journal of Clinical Oncology. Het onderzoek betrof ruim 500 kinderen die behandeld waren voor acute myeloide leukemie (AML), maar bij wie de ziekte toch was teruggekeerd. In de jaren tachtig en negentig overleefde slechts 16% van deze kinderen, maar twintig jaar later is dat percentage gestegen naar 36%. 'En dat betekent dat er elk jaar in Europa tientallen kinderen meer genezen van deze ziekte', aldus Gert-Jan Kaspers, hoogleraar kinderoncologie VUmc. Het onderzoek werd uitgevoerd in 20 landen wereldwijd, waaronder Nederland, Duitsland, Frankrijk en andere Europese landen, maar ook in Israël, Argentinië en Amerika. Bij de nieuwe behandeling werd een nieuw en effectief medicijn geïntroduceerd, liposomaal daunorubicine. Er zijn sterke aanwijzingen dat dit medicijn minder hartschade veroorzaakt, een bij kinderen gevreesde bijwerking op lange termijn: een zogenaamd 'laat effect'. Na de behandeling met geneesmiddelen volgde bij alle patiënten een beenmergtransplantatie, een essentieel onderdeel van de behandeling als AML is teruggekomen, en nodig voor definitieve genezing. Binnenkort start de groep van Kaspers een Europees vervolgonderzoek waarbij een ander nieuw geneesmiddel, gemtuzumab ozogamicine, zal worden onderzocht om de kansen op genezing van kinderleukemie nog verder te verbeteren. Dit geneesmiddel is namelijk in staat heel doelgericht AML-cellen aan te vallen. Het is van groot belang ook bij kinderen de werking van nieuwe geneesmiddelen te bestuderen. Kinderen blijken namelijk vaak een medicijn anders af te breken of andere bijwerkingen te hebben, maar ook de effectiviteit kan anders zijn dan bij volwassenen. Klinisch onderzoek moet voldoen aan strenge eisen en wordt heel zorgvuldig uitgevoerd. Acute myeloide leukemie is een vorm van bloedkanker en treft in Nederland elk jaar dertig kinderen, wereldwijd meer dan tienduizend. De kans op genezing is de laatste decennia gestegen van minder dan 10% in de jaren zeventig naar 70% vandaag de dag. Een belangrijk deel van die stijging kan worden verklaard door de verbeterde behandelingmogelijkheden als onverhoopt de leukemie toch terugkomt.

De overleving van kinderen met Acute Lymfatische Leukemie is de afgelopen jaren sterk verbeterd. Toch blijft terugkerende Acute Lymfatische Leukemie een belangrijke kankergerelateerde doodsoorzaak en een verbeterde overleving op basis van de huidige chemotherapieën is niet waarschijnlijk. In haar proefschrift onderzoekt Naomi van der Sligte nieuwe behandelingsopties. Binnen een cel zijn verschillende eiwitten aaneengeschakeld tot zogeheten signaaltransductieroutes. Deze routes reguleren vrijwel alle essentiële eigenschappen van de cel. Bij de activering van een signaaltransductieroute vervult een bepaald soort eiwitten, kinasen genoemd, een sleutelrol. Er wordt gedacht dat veranderingen in signaaltransductieroutes en actieve kinasen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van kankercellen. De afgelopen jaren zijn er diverse medicijnen ontwikkeld die de activiteit van kinasen afremmen. Deze medicijnen hebben de overleving van patiënten met een specifiek soort leukemie significant verbeterd. Mede vanwege de medisch-ethische beperkingen van het testen van nieuwe medicatie op kinderen en de complexiteit van kanker worden remmers van kinasen nog niet op grote schaal toegepast bij de behandeling van kinderen met Acute Lymfatische Leukemie. Van der Sligte onderzocht actieve signaaltransductieroutes in de leukemiecellen van deze kinderen om nieuwe aanknopingspunten te vinden voor de behandeling. Dit resulteerde in de identificatie van twee eiwitten waarbij afremming leidde tot verminderde groei en overleving van de leukemische cellen. Op basis van haar promotieonderzoek concludeert van der Sligte dat het onderzoeken van actieve signaaltransductieroutes kan helpen bij het gebruik van kinaseremmers voor de behandeling van kinderen met kanker. Naomi van der Sligte (1987) studeert Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zij verrichtte haar promotieonderzoek in het kader van een MD/PhD-traject bij de afdeling Kinderoncologie/Hematologie van het Beatrix Kinderziekenhuis van het UMCG. Het onderzoek werd mede gefinancierd door de Junior Scientific Masterclass en de Van der Meer-Boerema Stichting. Na haar promotie zal Van der Sligte haar studie vervolgen in het Erasmus MC te Rotterdam.

Bij acute myeloïde leukemie (AML) zijn in één patiënt verschillende typen leukemiecellen actief. Dat toont Costa Bachas voor het eerst aan met zijn promotieonderzoek bij VUmc. Chemotherapie doodt de ene soort cellen, maar de ziekte keert soms (agressiever) terug doordat een paar andere cellen zijn overgebleven die resistent zijn tegen chemotherapie. Bachas beveelt dan ook aan om de verschillende mutaties zo vroeg en goed mogelijk in kaart te brengen, zodat gerichte therapie mogelijk is en de overlevingskansen van kinderen met AML op termijn omhoog kunnen. Bachas promoveert 11 november bij VUmc. Meer dan 90% van de kinderen met acute myeloïde leukemie (AML) herstelt in eerste instantie goed na chemotherapie. Echter bij circa 35% van de patiënten komt de ziekte terug (recidief). De respons op herhaalde chemotherapie is vervolgens erg slecht waardoor nu nog te vaak patiënten overlijden. Costa Bachas deed bij VUmc promotieonderzoek naar de kenmerken van leukemiecellen die de chemotherapie overleven en verantwoordelijk zijn voor het ontwikkelen van een recidief. Het uiteindelijke doel is om het ontwikkelen van een recidief te voorkomen of als het recidief toch is ontstaan het gerichter en effectiever te behandelen. "Wij hebben gevonden, met behulp van DNA-analyse, dat de AML-cellen bij een recidief in veel gevallen verschillen van de leukemiecellen bij diagnose", zegt Bachas. Zo werden bijvoorbeeld in individuele patiënten zeer frequent andere genetische mutaties gevonden ten tijde van het recidief ten opzichte van de diagnose. Deze veranderingen in mutaties hadden een significante invloed op de overlevingskansen van de patiënten. "Het is dus heel belangrijk om niet alleen de mutatiestatus te bepalen bij de diagnose maar ook om die gedurende de therapie te blijven volgen", aldus Bachas. "Dit is onder andere van belang omdat bij het aantonen van een opkomende mutatie er sprake kan zijn van een aankomend recidief en de patiënt dus in een vroeg stadium zou moeten worden behandeld." Bovendien zouden voor de mutaties die we hebben gevonden, mogelijkheden zijn voor een doelgerichte therapie die specifiek aangrijpt in de mechanismen van de gemuteerde genen. Bachas viel op dat de cellen met deze mutaties vaak al bij diagnose aanwezig waren maar zijn gemist omdat ze maar in heel kleine aantallen aanwezig waren. Bachas: "Omdat ze wel verantwoordelijk kunnen zijn voor het vormen van het recidief, is het van groot belang om reeds bij diagnose de verschillende celtypen te identificeren."

De meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen ontstaat anders dan tot nu toe gedacht werd. Dat schrijven onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Duitse Max Planck Instituut in Nature. Aan chronische lymfatische leukemie (CLL) blijkt geen ziekteverwekker te pas te komen. Veel leukemieonderzoekers zochten daar wel naar. Aangezien CLL, een woekering van witte bloedcellen, altijd van hetzelfde soort B-cel uitgaat, terwijl er miljarden van dit type afweercel zijn, werd gedacht dat er iets was dat specifiek deze cellen triggerde tot ongeremde groei. Maar onderzoekers van het LUMC en het Max Planck Instituut laten zien dat er iets anders aan de hand is. B-cellen herkennen indringers in het lichaam die mogelijk schadelijk zijn. Die herkenning gebeurt door een receptor die zij op hun buitenkant dragen. Alle soorten B-cellen hebben een ander soort receptor. “We zagen dat de receptor die altijd voorkomt bij CLL zélf een signaal afgeeft dat de celdeling stimuleert”, zegt prof. Hendrik Veelken, hematoloog in het LUMC en co-auteur van het artikel in Nature. “Daarmee is de leukemiecel helemaal onafhankelijk van het herkennen van externe structuren.” Mogelijke behandelingen op basis van dit nieuwe inzicht zullen nog wel even op zich laten wachten, denkt Veelken. “Er is ook een aantal genetische veranderingen in CLL-cellen bekend. Daarom zullen we nu moeten uitzoeken wat de exacte rol van de receptor in relatie tot de genetische veranderingen is.” En welke van de twee er het eerst is. “We denken nu dat de specifieke B-celreceptor eerst verantwoordelijk is voor de vermenigvuldiging van de cellen. Later komen er dan nog genetische afwijkingen bij, waardoor er echt een ziekte, CLL, ontstaat. We kennen namelijk ook een goedaardige vorm van B-celgroei, waarbij we vermoeden dat de B-cellen dezelfde receptor dragen, maar misschien minder genetische veranderingen hebben.”

Kinderen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap alcohol heeft gedronken, hebben in hun eerste levensjaren (0 - 4 jaar) een verhoogde kans op een vorm van bloedkanker die vrij zeldzaam is bij kinderen: acute myeloïde leukemie (AML).Franse onderzoekers zetten de resultaten van alle tot nu toe beschikbare onderzoeken op een rij met betrekking tot alcoholconsumptie tijdens de zwangerschap en leukemie en analyseerde deze. Er bleken 21 relevante studies beschikbaar te zijn, waarin de kinderen van vrouwen die hadden gedronken tijdens de zwangerschap werden vergeleken met kinderen van vrouwen die niet hadden gedronken tijden de zwangerschap (case-controle studies). Bij kinderen van de groep vrouwen die alchol had gedronken tijdens de zwangerschap bleek het aantal kinderen met AML 2,5 keer zo groot te zijn dan bij de groep vrouwen die tijdens de zwangerschap niet had gedronken. Er werden geen associaties gevonden met acute lymphatische leukemie (ALL), een vorm van leukemie die zich vaker voordoet bij kinderen (80%) dan AML (15-20%). Op basis van de beschikbare onderzoeks gegevens was het helaas niet mogelijk om uitspraken te doen over het effect van de hoeveelheid alcohol die tijdens de zwangerschap werd geconsumeerd, het trimester van de zwangerschap waarin de alcohol is geconsumeerd en een eventuele veilige drempelwaarde. Ook kon er geen onderscheid worden gemaakt tussen verschillende typen alcoholhoudende drank. Met het bovenstaande is niet aangetoond dat er een causaal verband is. Om hierover meer duidelijkheid te krijgen zijn aanvullende studies nodig. Op basis van de meta-analyse geven de onderzoekers aan dat het vermijden van alcoholconsumptie tijdens de zwangerschap een bijdrage kan leveren aan de reductie van het risico op AML bij jonge kinderen. Bron: Latino-Martel P ea. Maternal alcohol consumption during pregnancy and risk of childhood leukemia: systematic review and meta-analysis. Cancer epidemiology, biomarkers and prevention 2010; 19(5):1238-1260.

Bijna alle kinderen met een bepaalde vorm van leukemie (ALL) reageren goed op een combinatie therapie waarin glucocorticoïden een hoofdrol spelen. Toch is bij bijna een kwart van de kinderen een klein gedeelte van de leukemiecellen resistent tegen het middel, waardoor de ziekte terugkeert. Lang werd gedacht dat genetische veranderingen in de glucocorticoïd-receptor verantwoordelijk waren voor deze vorm van resistentie. Onderzoekers van het UMC St Radboud beschrijven in het vakblad BLOOD dat glucocorticoïd-resistentie ook kan optreden door verlies van het BTG1-gen. Acute Lymfoblastische Leukemie (ALL), een woekering van de witte bloedcellen, is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Jaarlijks krijgen in Nederland ruim honderd kinderen met deze ziekte te maken. Kinderen met ALL worden behandeld met glucocorticoïden, bijvoorbeeld prednisolon, in combinatie met andere chemotherapie. Hoewel bijna alle kinderen goed reageren op deze behandeling, keert bij een kwart van de kinderen de ziekte terug door vermeerdering en uitgroei van resistente cellen (recidief). Artsen en onderzoekers willen graag weten hoe die resistentie ontstaat en waarom die optreedt bij sommige kinderen en bij andere juist niet. Lang werd gedacht dat de resistentie het gevolg was van mutaties in de glucocorticoïd-receptor. Maar dergelijke mutaties worden zelden gevonden bij de patiënten. Frank van Leeuwen, hoofd van het Laboratorium Kinderoncologie van het UMC St Radboud: "Daarom zijn we dieper in de cel gedoken, om te zien wat daar precies gebeurt. Al gauw eiste het BTG1-gen een centrale rol op. We zagen dat BTG1 zorgt voor veel meer glucocorticoïd-receptoren in de cel, zodra er chemotherapie wordt toegediend. Meer receptoren zorgen voor een grotere gevoeligheid en effectievere therapie. Daarom werkt de behandeling met glucocorticoïden ook zo goed." Maar wanneer BTG1 ontbreekt, zakt dat hele proces onmiddellijk in elkaar. Er worden minder nieuwe receptoren aangemaakt en de nog aanwezige receptoren werken veel minder efficiënt. Van Leeuwen: "Daardoor wordt de leukemiecel ongevoelig voor de chemotherapie en ontstaat resistentie. Daarmee hebben we een nieuwe, onverwachte variant van resistentievorming gevonden." De groep van Van Leeuwen is inmiddels bezig om het resistentiemechanisme nog gedetailleerder in kaart te brengen: "Hoe meer we weten over dit mechanisme, hoe groter de kans dat we op termijn iets kunnen doen aan de resistentie die nu nog bij zoveel kinderen optreedt. Het huidige percentage recidieven moet zo snel mogelijk naar beneden."

Het RIVM heeft onderzocht of de mate waarin leukemie bij kinderen en jongeren voorkwam tussen 1995 en 2010 varieerde tussen regio's en jaren. De verschillen blijken klein te zijn. GGD'en krijgen geregeld meldingen van bezorgde bewoners die vermoeden dat er de laatste jaren in hun buurt opvallend veel kankerpatiënten zijn of die het idee hebben dat een andere ziekte veel voorkomt (clustermelding). Vaak wordt dan een oorzaak in de omgeving verondersteld, zoals industrie, hoogspanningslijnen of bodemverontreiniging. Bij dergelijke clustermeldingen gebruikt de GGD een stappenplan waarbij wordt gekeken of het lokale aantal patiënten afwijkt van het landelijke of regionale gemiddelde. De GGD zoekt uit of blootstelling aan eventuele omgevingsfactoren hier invloed op kan hebben gehad, en besteedt veel aandacht aan de communicatie hierover met de melders. De resultaten van het RIVM-onderzoek bevestigen dat dit een goede eerste aanpak is bij een clustermelding. Als hiermee niet kan worden uitgesloten dat er sprake is van een cluster, bestaat de mogelijkheid om nader onderzoek uit te voeren. Daarvoor worden dan aanvullende gegevens verzameld en geanalyseerd. In dit RIVM-rapport staan enkele methoden beschreven die daarvoor in aanmerking komen. Er zal naar verwachting niet vaak aanleiding zijn om deze in te zetten, omdat met het stappenplan het merendeel van de meldingen adequaat kan worden afgehandeld. De in het rapport beschreven methoden zijn geschikt om landelijk in beeld te brengen in welke mate ziekten, waaronder leukemie, voorkomen en of daarin variatie optreedt in ruimte en tijd. De gegevens en resultaten uit dit onderzoek kunnen op kaarten worden weergegeven, indien daarbij rekening wordt gehouden met privacy regels. De getoonde informatie mag immers niet tot personen herleidbaar zijn. Een dergelijke presentatie van de gegevens kan bijdragen aan de communicatie door de GGD over de mate waarin leukemie en andere vormen van kanker in Nederland variëren.

Onderzoekers van het UZA en de Universiteit Antwerpen zijn er voor het eerst in geslaagd een doeltreffend therapeutisch vaccin te ontwikkelen voor acute leukemie bij volwassenen. Een wereldprimeur. Intussen worden er ook pilootstudies opgestart voor de behandeling van borst- en longvlieskanker. "Het gaat om een gepersonaliseerd vaccin op basis van de eigen afweercellen van de patiënten", leggen professoren Viggo Van Tendeloo en Zwi Berneman uit, die hier tien jaar van research naar deden. Uit hun studie, die gepubliceerd werd in het gerenommeerde Amerikaanse vakblad Proceedings of the National Academy of Sciences, blijkt dat de helft van de leukemiepatiënten goed reageert op het vaccin. "Het ging om patiënten met een hoog risico op herval. Bij hen werd een terugkeer van de ziekte uitgesteld of zelfs voorkomen. De gemiddelde overlevingsduur ging erop vooruit tot 52 maanden, bij degenen die goed reageerden. Er komt nu een vervolgstudie bij meer patiënten om deze resultaten te bevestigen." Acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen is een erg agressieve bloedkanker, die vooral oudere mensen boven de 60 treft. Hoewel de ziekte bij de meeste patiënten onder controle wordt gebracht door
chemotherapie, hervalt een groot deel van hen relatief snel. Slechts 26 % overleeft de eerste vijf jaar na de diagnose. Deze immunotherapie is een nieuwe manier om kanker aan te pakken, als een aanvulling op de bestaande behandelingen. Het zal de chemoof radiotherapie dan ook niet gaan vervangen. Wel zijn er aanwijzingen dat het vaccin kan werken voor andere types van kanker. Zo worden pilootstudies opgericht voor de behandeling van borst- en longvlieskanker.

 Het gebruik van cladribine bij leukemie (Litak of Leustatin) kan het risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) verhogen. PML is een zeldzame en ernstige herseninfectie. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert artsen om alert te zijn op symptomen van PML bij gebruik van deze middelen. De productinformatie voor beroepsbeoefenaren en patiënten wordt momenteel bijgewerkt. Litak wordt gebruikt om haarcelleukemie (HCL) te behandelen. Leustatin wordt gebruikt om HCL en een bepaalde vorm van chronische lymfatische leukemie te behandelen. Cladribine is in beide producten de werkzame stof. PML is gemeld vanaf 6 maanden tot verschillende jaren na behandeling met cladribine. Houd rekening met PML bij patiënten met tekenen of symptomen van nieuwe of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Stop met de behandeling van cladribine bij aanwijzingen voor PML. De betrokken firma’s, Lipomed GmbH en Janssen-Cilag B.V., hebben over dit onderwerp een gezamenlijke brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het CBG en de Inspectie voor Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) gestuurd naar de volgende zorgverleners: hematologen, oncologen en ziekenhuisapothekers (en alle genoemde specialisten in opleiding).

bron: CBG

Een duurdere behandeling voor kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) leidt tot een betere overleving. Daarmee is deze inmiddels standaardbehandeling bijzonder kosteneffectief. Dat is een van de conclusies van kinderarts in opleiding Raphaële van Litsenburg in haar proefschrift. Zij promoveert 8 mei. Van Litsenburg bestudeerde de kosten die gemaakt zijn bij de behandeling van 50 kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL), een vorm van bloedkanker. Daarbij werd alleen gekeken naar kinderen die chemotherapie ondergingen, niet die een beenmergtransplantatie kregen. Het grootste deel van de kosten van de behandeling bestond uit ziekenhuisopnames en medicijnen. Een van haar bevindingen was dat de duurdere behandeling tot een betere overleving leidt. Deze behandeling omvat duurdere chemotherapie én maakt gebruik van een nieuwe technologie om tussentijds - op submicroscopisch niveau - het effect van de chemotherapie te meten. Daardoor kunnen kinderen met een goede reactie op chemotherapie minder zwaar worden behandeld, en krijgen zij dus minder bijwerkingen. Kinderen met een minder goede reactie op chemotherapie worden juist intensiever behandeld, waarmee zij een betere overlevingskans hebben. Inmiddels is deze behandeling de standaard in het nationale behandelprotocol geworden. Van Litsenburg onderzocht ook de kwaliteit van leven van de behandelde kinderen. Deze is verlaagd tijdens de behandeling, maar verbetert daarna. Bij kinderen die ALL overleven wordt de kwaliteit van leven op de meeste gebieden net zo goed als bij kinderen die niet ziek zijn geweest. Toch rapporteert ongeveer een kwart van de ouders dat de kwaliteit van leven van hun kind is verlaagd. Acute lymfatische leukemie (ALL) is een vorm van bloedkanker en is de meest voorkomende vorm van kanker op de kinderleeftijd. In Nederland worden ongeveer 120 kinderen per jaar gediagnosticeerd met ALL. De overleving is de afgelopen dertig tot veertig sterk toegenomen tot 85%. In de nabije toekomst wordt verwacht dat 90% van de kinderen zal overleven.

De vorming van bloedcellen, hematopoiese, is een complex en strikt gereguleerd proces. Door snelle vermenigvuldiging en uitrijping worden nieuwe bloedcellen gevormd uit stamcellen in het beenmerg. Dit proces wordt aangestuurd door een reeks eiwitten, zogenaamde STAT-eiwitten. Bij patiënten met leukemie gaat er in het proces van aansturing iets mis, waardoor een ongecontroleerde deling van witte bloedcellen optreedt. Bart-Jan Wierenga onderzocht de rol van twee belangrijke aansturingseiwitten, STAT3 en STAT5, in het ontstaansproces van nieuwe bloedcellen. Wierenga ontdekte dat bij patiënten met een bepaalde vorm van bloedkanker, acute myeloïde leukemie, STAT3 continu geactiveerd is. Ook onderzocht de promovendus de rol van STAT5 in het aansturen van de groei en uitrijping van stamcellen uit het beenmerg. De promovendus concludeert dat STAT3 en STAT5 beide belangrijke eiwitten zijn die ons meer kunnen vertellen over het proces van bloedvorming en het ontstaan van leukemie. De bevindingen dragen bij aan een beter begrip van de ziekte, maar geven nog geen direct uitzicht op een betere behandeling. Bart-Jan Wierenga (Emmen, 1970) volgde de opleiding tot medisch analist aan de Hanzehogeschool Groningen. Hij verrichtte zijn onderzoek aan de afdeling Hematologie Research van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd deels gefinancierd door subsidies van het Koningin Wilhelmina Fonds en deels door de afdeling Laboratorium Geneeskunde van het UMCG. Wierenga werkt als analist aan de afdeling Hematologie Researc.

Ampullen met het leukemiemiddel arseentrioxide (Trisenox) zijn door productieproblemen tijdelijk niet leverbaar. Dit zorgt voor een tekort, verwacht vanaf eind augustus 2017. Zorgverleners kunnen gedurende het tekort flacons met arseentrioxide (Phenasen) gebruiken. De productieproblemen hebben geen invloed op de werkzaamheid en veiligheid van de ampullen die nog op de markt zijn. Arseentrioxide wordt gebruikt bij volwassen patiënten met acute promyelocytaire leukemie (APL). APL is een type leukemie waarbij afwijkende witte bloedcellen voorkomen en vaker bloedingen en blauwe plekken optreden. Momenteel worden in Nederland 13 patiënten behandeld met arseentrioxide ampullen. De productie van de ampullen arseentrioxide is onlangs overgegaan naar een nieuwe fabrikant. Tijdens een inspectie werd vastgesteld dat het product niet voldoet aan de kwaliteitseisen. Er wordt gewerkt aan een oplossing. Tot die gevonden is, komen er geen ampullen van de nieuwe fabrikant beschikbaar. Alle ampullen op de markt zijn nu afkomstig van de vorige fabrikant, maar deze voorraad raakt uitgeput. U kunt arseentrioxide blijven voorschrijven, alleen krijgt u nu Phenasen, geïmporteerd uit Australië, geleverd in plaats van Trisenox. Phenasen bevat dezelfde werkzame stof als Trisenox, in dezelfde hoeveelheid. Phenasen is als injectieflacon beschikbaar (niet als ampul). Er is geen artsenverklaring nodig; de firma zorgt voor import van Phenasen gedurende het tekort. De firma Teva B.V. heeft over dit onderwerp een brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar ziekenhuisapothekers en hematologen. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een DHPC op de hoogte gebracht.

Om het aantal fatale complicaties tijdens de eerste 7 weken van de behandeling van kinderleukemie te verminderen, kregen de meeste patiënten in Yogyakarta 10 jaar geleden het antibioticum ciprofloxacin. In Nederland gebeurde dat niet. Daarom werd in Indonesië een onderzoek uitgevoerd waarbij de standaardgroep ciprofloxacin kreeg en de andere een placebo. Verrassenderwijs ging het de kinderen in de ciprofloxacingroep minder goed dan die in de placebogroep. Dat bleek uit het onderzoek van Pudjo Hagung Widjajanto, die 10 oktober promoveert. Dit proefschrift berust op de gegevens van kinderen met acute leukemie, de meest voorkomende vorm van kinderkanker, die in het academisch ziekenhuis van de Gadjah Mada Universiteit in Yogyakarta opgenomen werden tussen 1998 en 2009, met de follow-up tot 2011. Dit proefschrift beschrijft drie gerandomiseerde studies: kinderen werden ingedeeld door loting in een standaard groep en een groep met een kleine verandering van de behandeling. Een van deze studies betrof het nut van het antibioticum ciprofloxacin tijdens de inductiebehandeling (de eerste 7 weken) vast te stellen. De meeste kinderen met ALL in Yogyakarta kregen dit standaard toegediend om het aantal fatale complicaties te verminderen. Maar de meningen in de literatuur over het nut liepen uiteen. In Nederland behoorde dit bijvoorbeeld niet standaard bij de behandeling. Deze studie was dubbelblind: noch de patiënt, noch de behandelaars waren op de hoogte of groep A of groep B ciprofloxacin kreeg, dan wel capsules met een placebo (een onwerkzame stof). Verrassenderwijs waren de kinderen in de ciprofloxacingroep (n=58) minder goed af dan die in de placebogroep (N=52). De ciprofloxacingroep had vaker koorts (50% tegen 33%, p=0,07), en stierven vaker (19% tegen 6%, p=0,05). In Yogyakarta wordt ciprofloxacin in de beginbehandeling nu niet meer gegeven. In sommige Westerse landen wel, maar de situatie is hier volstrekt anders dan in lagelonenlanden. Om te beginnen is 44% van de kinderen met ALL ondervoed in Yogyakarta, en verder ontbreekt het daar bijvoorbeeld aan een kinder IC en voldoende gespecialiseerde verpleging. De tweede randomisatie betrof een toevoeging van 3 doses van het (dure) middel L-Asparadinase aan de standaard behandeling. Het maakte geen duidelijk verschil, zodat de minder dure behandeling kon worden voortgezet. De derde randomisatie vergeleek het effect van dexamethason met dat van prednison. Dexamethason was standaard. Hoewel dit middel effectiever is tegen leukemiecellen, heeft het ook meer bijwerkingen. Omdat (fatale) bijwerkingen in Indonesië veel meer voorkomen dan in Nederland, was het zinvol dit onderzoek uit te voeren. De voorlopige uitslagen laten een verschil zien ten voordele van prednison. Maar om dit zeker te kunnen vaststellen is een groter onderzoek nodig.

Voor bepaalde chronische myeloïde leukemiepatiënten wordt het mogelijk om veilig te stoppen met hun medicijnen. Daarmee zijn ze ook af van de bijwerkingen van die medicijnen. Ook biedt dit de gezondheidszorg uitzicht op aanzienlijke besparingen. Dit concludeert internist-hematoloog Noortje Thielen op basis van het onderzoek waarop ze 21 mei promoveert bij VUmc. Thielen deed een deel van haar onderzoek bij VUmc Cancer Center Amsterdam. Chronische myeloïde leukemie (CML) is een vorm van kanker in het bloed en beenmerg. Lange tijd overleden de meeste patiënten binnen enkele jaren na de diagnose, maar sinds de introductie van zogeheten tyrosine-kinaseremmers (TKI’s) in 2001, is de overleving van patiënten met CML sterk verbeterd. Er is echter nog maar weinig bekend over CML in Nederland. Promovenda Noortje Thielen bracht daarom deze vorm van leukemie beter in kaart. Thielen onderzocht gegevens over behandeling van de ziekte in de afgelopen decennia. "Hieruit blijkt dat de behandeling en overleving sterk zijn verbeterd, maar dat vooral de behandeling van oudere patiënten nog voor verbetering vatbaar is." Ook onderzocht Thielen hoe vaak CML in Nederland voorkomt: er komen gemiddeld 0,8 nieuwe patiënten per 100.000 inwoners per jaar bij, maar dit verschilt sterk per leeftijdsgroep. Vooralsnog werd aangenomen dat CML-patiënten levenslang behandeld moeten worden met TKI’s om progressie van de ziekte te voorkomen. Thielen toont echter aan dat bijna de helft van de patiënten die een langdurige, sterke terugdringing vertonen van het kankerverwekkende eiwit, veilig kunnen stoppen met de behandeling zonder dat de ziekte weer opspeelt. Thielen: “We verwachten dat uiteindelijk zo’n 15 tot 20% van de CML-patiënten langdurig zal kunnen stoppen met medicijnen. Zij zijn dan ook af van belemmerende bijwerkingen als vermoeidheid en spierkrampen, maar ook ernstige bijwerkingen worden voorkomen.” Voor het zorgsysteem zou dit ook voordelig zijn, aangezien de kosten voor behandeling en monitoring oplopen tot 40.000 tot 60.000 euro per jaar per patiënt. Tot op heden konden patiënten alleen stoppen in studieverband. Er loopt nu een grote Europese studie die tussentijds dezelfde resultaten laat zien als Thielens studie. Thielen: “Zodra die is afgerond, denk ik dat de Europese behandelrichtlijnen worden aangepast.”

‘Mechanisms of Notch signaling in lymphocytes and their leukemic counterparts’. Hoe weten voorlopercellen uit het immuunsysteem – stamcellen waaruit na differentiatie gespecialiseerde cellen ontstaan - in welke richting ze zich moeten ontwikkelen? En hoe kan het dat uit één en dezelfde voorlopercel meerdere soorten afweercellen ontstaan? Dit was de achterliggende vraag in het proefschrift van Gentek. Ze concentreerde zich daarbij op lymfocyten (witte bloedcellen) en hun kwaadaardige tegenpolen: leukemiecellen. NOTCH speelt hierbij een cruciale rol. NOTCH is een signaleringsroute – een netwerk van receptoren en eiwitten die signalen uit de omgeving kunnen opvangen en vertalen in genexpressie in de cel. Direct en indirect beïnvloedt NOTCH de ontwikkeling van voorlopercellen tot diverse soorten immuuncellen: niet alleen Thelpercellen maar ook – en het was tot nu toe niet bekend dat dit niet alleen in de muis gebeurde maar ook in de mens - ILC2, (innate lymphoid cellen type2). Gentek ontdekte bovendien dat er waarschijnlijk ook vormen van leukemie (bloedkanker) bestaan die lijken op ILC2; NOTCH speelt ook hierin een belangrijke (en kankerbevorderende) rol. Het laatste betekent dat NOTCH wellicht ook aangrijpingspunten biedt voor toekomstige leukemiebehandelingen.

Leukemie is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Van de twee varianten die er van de ziekte zijn, biedt de ene variant goede overlevingskansen, terwijl de vooruitzichten bij de andere variant veel minder gunstig zijn. Onderzoekster Kim Kampen bekeek of de aanpak van deze tweede variant verbeterd kan worden met combinatietherapieën. Acute myeloïde leukemie (AML) is een hardnekkige aandoening. Niet alleen is het sterfterisico aanzienlijk, ook keert de ziekte na een succesvolle behandeling vaak terug en zijn er verschillende langetermijneffecten, zoals concentratieproblemen en verminderde vruchtbaarheid. Om de overlevingskansen te verbeteren en de langetermijneffecten te verminderen, zijn nieuwe therapieën nodig die de leukemiecellen aanpakken zonder de gezonde cellen te beschadigen, waardoor ook het herstel van patiënten sneller zal verlopen. De prognose van AML is afhankelijk van vele genetische factoren. Afwijkingen in bepaalde genen kunnen ertoe leiden dat de AML-cellen, die zich in het beenmerg bevinden, ongevoelig zijn voor bepaalde behandeling. Voor het behandelen van AML is het dus niet alleen van belang dat de AML-cellen zelf worden aangepakt, maar ook de factoren die ervoor zorgen dat de AML-cellen niet (meer) op de behandeling reageren. Kampen bekeek voor verschillende genafwijkingen welke combinatietherapieën in aanmerking komen om de resistentiemechanismen van de AML-cellen uit te schakelen. De onderzochte therapieën blijken elk op hun eigen wijze succesvol. Omdat de genetische factoren die een rol spelen per individu zo sterk uiteenlopen, moet volgens Kampen voor elke patiënt worden bekeken welke aanpak het meest geschikt is. Kim Kampen (1985) voerde haar promotieonderzoek uit bij de afdeling Pediatrische oncologie/hematologie van het Cancer Research Centre Groningen, bij het UMCG. Het werd gefinancierd door SKOG, de Jan Kornelis de Cock-stichting, KWF en Stichting Vrienden Beatrix Kinderziekenhuis. Zij zet haar loopbaan voort als postdoctoraal onderzoeker aan de Katholieke Universiteit Leuven.

In VUmc is een vaccin (DCOne) ontwikkeld en klinisch getest voor Acute Myeloïde Leukemie (AML), een agressieve vorm van bloedkanker. Dit gebeurde onder leiding van Tanja de Gruijl en Arjan van de Loosdrecht van de afdelingen medische oncologie en hematologie. Uit onderzoek onder twaalf patiënten blijkt dat het veilig en haalbaar is om vervolgonderzoek bij meer patiënten te doen. "Het is de eerste keer dat we met ons team een vaccin van ons laboratorium naar de kliniek hebben getild", zegt Tanja de Gruijl, hoogleraar translationele tumorimmunologie. "Dat is op zich al een fantastisch resultaat. Uit een fase 1-trial blijkt nu dat het veilig en haalbaar is om verder te gaan, maar om het echt op de markt te brengen is kostbaar vervolgonderzoek nodig. Daarvoor moeten investeerders aan boord komen. De resultaten zijn veelbelovend, maar we zijn vele jaren en miljoenen euro's verder voordat het vaccin daadwerkelijk op de markt komt." Bij het vaccin gaat het om dendritische cellen. Dit zijn in ons lichaam de waakhonden die het immuunsysteem alarmeren als er iets aan de hand is. De Gruijl: "Uit ons onderzoek blijkt ook, dat het vaccin het afweersysteem activeert. Een aantal patiënten in een gevorderd stadium van AML die aan het onderzoek meededen, leefden langer dan we gezien hun situtatie zouden mogen verwachten. Daar zijn we erg enthousiast over. We hebben er vertrouwen in dat het vaccin daadwerkelijk helpt, maar wetenschappelijk kunnen we die conclusie nog niet trekken. We mogen geen valse verwachtingen wekken. Patiënten met leukemie moeten nu niet VUmc gaan bellen dat ze dit vaccin willen hebben. Zo ver is het nog lang niet." Bij het ontwikkelen van het vaccin en het onderzoek ernaar was ook het VUmc spin-off bedrijf DCPrime betrokken. Een vaccin mag namelijk pas aan patiënten worden toegediend als dit volgens bepaalde richtlijnen is gemaakt. Daar heeft DCPrime voor gezorgd. Ook is dit bedrijf bezig investeerders te vinden voor vervolgonderzoek. "Het is in deze tijd van crisis niet gemakkelijk om geldschieters te vinden", zegt De Gruijl. "Gelukkig wordt de immuuntherapie door recente successen steeds serieuzer genomen, maar de ontwikkeling van dit vaccin kan, ondanks het veelbelovende begin, dus toch nog een stille dood sterven. Dat is de realiteit. Maar dat zou wel doodzonde zijn. Het zou een geweldig succes zijn als ons vaccin ooit daadwerkelijk mensen met deze ernstige vorm van bloedkanker gaat helpen."

In VUmc is een vaccin (DCOne) ontwikkeld en klinisch getest voor Acute Myeloïde Leukemie (AML), een agressieve vorm van bloedkanker. Dit gebeurde onder leiding van Tanja de Gruijl en Arjan van de Loosdrecht van de afdelingen medische oncologie en hematologie. Uit onderzoek onder twaalf patiënten blijkt dat het veilig en haalbaar is om vervolgonderzoek bij meer patiënten te doen. "Het is de eerste keer dat we met ons team een vaccin van ons laboratorium naar de kliniek hebben getild", zegt Tanja de Gruijl, hoogleraar translationele tumorimmunologie. "Dat is op zich al een fantastisch resultaat. Uit een fase 1-trial blijkt nu dat het veilig en haalbaar is om verder te gaan, maar om het echt op de markt te brengen is kostbaar vervolgonderzoek nodig. Daarvoor moeten investeerders aan boord komen. De resultaten zijn veelbelovend, maar we zijn vele jaren en miljoenen euro's verder voordat het vaccin daadwerkelijk op de markt komt." Bij het vaccin gaat het om dendritische cellen. Dit zijn in ons lichaam de waakhonden die het immuunsysteem alarmeren als er iets aan de hand is. De Gruijl: "Uit ons onderzoek blijkt ook, dat het vaccin het afweersysteem activeert. Een aantal patiënten in een gevorderd stadium van AML die aan het onderzoek meededen, leefden langer dan we gezien hun situtatie zouden mogen verwachten. Daar zijn we erg enthousiast over. We hebben er vertrouwen in dat het vaccin daadwerkelijk helpt, maar wetenschappelijk kunnen we die conclusie nog niet trekken. We mogen geen valse verwachtingen wekken. Patiënten met leukemie moeten nu niet VUmc gaan bellen dat ze dit vaccin willen hebben. Zo ver is het nog lang niet." Bij het ontwikkelen van het vaccin en het onderzoek ernaar was ook het VUmc spin-off bedrijf DCPrime betrokken. Een vaccin mag namelijk pas aan patiënten worden toegediend als dit volgens bepaalde richtlijnen is gemaakt. Daar heeft DCPrime voor gezorgd. Ook is dit bedrijf bezig investeerders te vinden voor vervolgonderzoek. "Het is in deze tijd van crisis niet gemakkelijk om geldschieters te vinden", zegt De Gruijl. "Gelukkig wordt de immuuntherapie door recente successen steeds serieuzer genomen, maar de ontwikkeling van dit vaccin kan, ondanks het veelbelovende begin, dus toch nog een stille dood sterven. Dat is de realiteit. Maar dat zou wel doodzonde zijn. Het zou een geweldig succes zijn als ons vaccin ooit daadwerkelijk mensen met deze ernstige vorm van bloedkanker gaat helpen."

Robbert Hoogeboom: "The role of antigen in the development of B-cell chronic lymphocytic leukemia’ B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) is een woekering van een type witte bloedcel, de B-cel, normaal verantwoordelijk voor de productie van antistoffen. Antistoffen zijn specifiek gericht tegen deeltjes van ziekteverwekkers (antigenen). Aangezien elke B-cel een unieke antistof aanmaakt, is het gezamenlijke repertoire aan antistoffen van alle miljarden B-cellen in het lichaam schier oneindig. B-CLL dragen ook antistoffen op hun oppervlak en je zou verwachten dat ook elke B-CLL een unieke antistof aanmaakt. Dit blijkt niet het geval; het repertoire van B-CLL is beperkt in vergelijking met normale B-cellen. Sterker nog, sommige groepen B-CLL maken vrijwel identieke antistoffen aan. Dit kan geen toeval zijn en suggereert dat deze B-CLL allemaal specifiek zijn voor dezelfde antigenen. De ziekteverwekkers waarvan deze antigenen afkomstig zijn, spelen mogelijk een rol bij de transformatie van gezonde afweercellen naar een B-CLL. Hoogeboom onderzocht de antigene specificiteit van groepen B-CLL. Met recombinant geproduceerde B-CLL-antistoffen werd aangetoond dat B-CLL subgroepen inderdaad dezelfde antigenen herkennen. Hij vond dat één bepaalde B-CLL-subgroep specifiek is voor een suikermolecuul van schimmels en, nog belangrijker, dat B-CLL-groei door het schimmelantigeen wordt gestimuleerd. Dit vormt het eerste bewijs voor een langer bestaande hypothese, die wellicht ook geldt voor andere leukemieën/lymfomen.

In het menselijk lichaam worden dagelijks een biljoen bloedcellen gevormd uit stamcellen in het beenmerg. Wanneer dit proces verstoord raakt door wijzigingen in het DNA, kunnen stamcellen transformeren tot leukemische stamcellen. UMCG-onderzoeker Matthieu Bosman onderzocht welke veranderingen in de cellen plaatsvinden en hoe deze kunnen worden aangepakt. Acute myeloïde leukemie (AML) is een type leukemie waarbij bepaalde witte bloedcellen niet meer kunnen uitrijpen. Bij deze ziekte zijn ook processen als het delen en het sterven van cellen verstoord. Alle cellen beschikken over een arsenaal aan eiwitten, die samen zogeheten signaalroutes vormen om de cellen hun verschillende taken te laten uitvoeren. Bosman onderzocht in het kader van zijn promotieonderzoek enkele van deze signaalroutes en stelde vast dat AML-cellen een specifieke route nodig hebben om te kunnen overleven. Deze route kan op verschillende manieren worden onderdrukt. Bosman bekeek van diverse medicijnen en combinaties van medicijnen hoe gezonde cellen, AML-stamcellen en uitgerijpte AML-cellen erop reageren. Nadere bestudering van de signaalroute kan volgens Bosman leiden tot een beter inzicht in hoe de verschillende medicijnen deze route aanpakken. Hierdoor kan de klinische toepassing van deze medicijnen bij AML-patiënten worden verbeterd. Matthieu Bosman (1985) studeerde Farmaceutische Wetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen. Hij verrichtte zijn onderzoek in het kader van het onderzoeksprogramma Stem cells, Aging, Leukemia and Lymphoma van onderzoekinstituut CRCG. Het werd gefinancierd door het Ubbo Emmius Fonds, de Jan Kornelis de Cock Stichting en het Tekke Huizinga Fonds. Bosman vervolgt zijn loopbaan als klinisch chemicus in opleiding bij het Maxima Medisch Centrum in Veldhoven.

Een geïndividualiseerde behandeling van patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan met anti-thymocyte globuline (ATG) resulteert in een betere overleving. Uit Nederlands onderzoek, gepubliceerd in Lancet Haematology, blijkt dat artsen ATG niet zouden moeten doseren op basis van het gewicht van de patiënt, maar op basis van de hoeveelheid lymfocyten in het bloed. Een van de meest gevreesde complicaties na een donor-stamceltransplantatie (SCT) zijn afweerreacties tussen de donor en de patiënt. Hierbij kan sprake zijn van afstoting: een reactie tegen de toegediende stamcellen. De patiënt moet in dit geval een nieuwe transplantatie ondergaan en is tot die tijd extreem gevoelig voor infecties. Anderzijds kan er sprake zijn van een afweerreactie van de donorcellen tegen de patiënt: transplantatieziekte, in de Engelse literatuur graft-versus-host-disease (GvHD) genoemd. Hierbij roepen de donorcellen een immuunreactie op waardoor schade wordt aangericht aan organen zoals huid, lever en darmen. Om afstoting en GvHD te voorkomen krijgen patiënten enkele dagen vóór de SCT ATG toegediend. ATG vermindert het aantal T-lymfocyten (type witte bloedcellen) en voorkomt zo een eventuele afweerreactie. Echter, een te hoge of te lage ATG-concentratie in het bloed zorgt voor een suboptimaal resultaat. Zowel de Europese als Amerikaanse SCT organisaties adviseren dat de ATG-dosering moet worden bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt, zonder dat dit wetenschappelijk is onderbouwd. Nadat eerder Nederlands onderzoek bij kinderen onder leiding van kinderarts-oncoloog/immunoloog dr. Jaap Jan Boelens van het UMC Utrecht al hadden aangetoond dat er een verband is tussen ATG-blootstelling en overleving na SCT, besloot men te onderzoeken of dit óók voor volwassenen geldt. Dezelfde onderzoekers combineerden de resultaten van de kinderstudie met gegevens van volwassen patiënten met leukemie of myelodysplastisch syndroom. Ook bij volwassenen bleek dat de ATG-blootstelling na SCT zeer variabel was en dat doseren op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt - de huidige praktijk –verre van optimaal was. Doseren op basis van de hoeveelheid lymfocyten in het bloed vóór de eerste ATG gift, blijkt tot een meer voorspelbare ATG-blootstelling te leiden, en dus tot betere overlevingskansen. Uit een retrospectieve analyse van SCT-procedures bij 146 patiënten in het UMC Utrecht tussen 2004 en 2015 bleek dat patiënten met een optimale ATG-blootstelling (65-90 eenheden per dag/mL) een hogere 5-jaars overleving (69 procent) hadden ten opzichte van patiënten met een te lage (32 procent) of een te hoge (48 procent) blootstelling aan ATG. Internist-hematoloog prof. dr. Jurgen Kuball van het UMC Utrecht zegt: “Door onze bevindingen zijn wij een intensieve discussie binnen de beroepsgroep gestart of veel behandelprotocollen niet achterhaald zijn. De toekomst zal een dosering op basis van het lymfocyten-getal vóór eerste ATG-gift van de betreffende patiënt zijn en niet meer op basis van lichaamsgewicht. Door deze geïndividualiseerde aanpak zorgen we er voor dat méér patiënten een stamceltransplantatie kunnen overleven.” Jaarlijks krijgen in Nederland ongeveer 400 patiënten een allogene SCT, waarvan rond de 90 kinderen. Deze behandeling is een laatste behandeloptie bij ernstige vormen van leukemie, afweerstoornissen, metabole ziekten en beenmergfalen. Een SCT is risicovol, 10 tot 50 procent van de patiënten die een SCT ondergaan sterft uiteindelijk, afhankelijk van indicatie.

Bron: UMC

Acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest voorkomende vorm van kanker onder de leeftijd van 18 jaar. De behandeling van ALL bestaat uit 2 jaar chemotherapie; beenmergtransplantatie en radiotherapie zijn bij slechts zeer weinig patiënten geïndiceerd. De belangrijkste chemotherapeutica in de behandeling van ALL zijn glucocorticoïden (dexamethason, prednison), vincristine, asparaginase, methotrexaat en 6-mercaptopurine. De genezingskans van kinderen en adolescenten is de afgelopen 40 jaar gestegen van vrijwel 0% naar meer dan 80%. Prognostisch belangrijke factoren zijn de leeftijd bij diagnose, genetische afwijkingen in de leukemiecellen en de initiële respons op de therapie. Adolescenten hebben een veel betere prognose wanneer zij behandeld worden volgens een protocol voor kinderen met ALL dan volgens een protocol voor volwassenen. Genomisch onderzoek zal naar verwachting leiden tot een betere classificatie en een meer op maat gesneden behandeling voor iedere individuele patiënt. Bron: NTvG 2010;154(35):1644-9 + FUS

Na behandeling van Leukemie met chemotherapie blijven bij de helft van de patiënten nog kankercellen over. Die kunnen weer uitgroeien tot Leukemie . Het immuunsysteem kan een belangrijk deel van deze cellen opruimen, maar kankercellen verdedigen zich. Onderzoekster M. Chamuleau van het VUmc ontdekte dat kankercellen het eiwit dat ze herkenbaar maakt voor het immuunsysteem camoufleren met een ander eiwit.

Acute myeloide leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker waarbij kwaadaardige witte bloedcellen in het bloed en beenmerg gevonden worden. Kenmerkend is een ongecontroleerde groei en deling van onrijpe myeloide witte voorlopercellen. Dit heeft tot gevolg dat de aanmaak van de normale rode bloedcellen, bloedplaatjes en witte bloedcellen afgeremd wordt. De behandeling van AML-patiënten bestaat uit chemotherapie, zo nodig afgesloten met een stamceltransplantatie. Eerdere studies toonden aan dat de leukemische stamcel (LSC) verantwoordelijk is voor het ontstaan van AML. Lina Han bestudeerde een nieuw medicijn, dasatinib, in zowel normale alsook in abnormale leukemische cellen van AML patiënten. Verder onderzocht zij welke afwijkende processen een rol spelen bij het ontstaan van de leukemie, gericht op de functie van twee eiwitten. Haar onderzoek geeft nieuwe inzichten over het afwijkend gedrag van AML cellen. Mogelijk zijn Lina"s uitkomsten van waarde voor toekomstige behandelingsvormen voor deze patiëntengroep. Lina Han (China, 1979) studeerde geneeskunde aan de Harbin Medical University. Zij deed haar onderzoek bij de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Zij ontving een Bernoulli Beurs van de Rijksuniversiteit Groningen voor haar onderzoek. Zij is nu in opleiding tot hematoloog in China.

Hoe hoger de expressie van het gen VEGFC, hoe slechter acute myeloïde leukemie (AML) te behandelen is. Dat blijkt uit onderzoek van promovendus Henk-Marijn de Jonge. AML is een levensbedreigende vorm van bloedkanker. Door een snelle woekering van kwaadaardige leukemiecellen raakt bij deze ziekte de normale bloedaanmaak verstoord. De afgelopen decennia zijn de vooruitzichten voor AML-patiënten verbeterd: de diagnose is nauwkeuriger geworden en er zijn meer behandelmogelijkheden beschikbaar. Meer inzicht in de onderliggende genetische afwijkingen in AML kan helpen de behandeling verder te verbeteren, zo verwachten onderzoekers. Promovendus Henk-Marijn de Jonge verrichtte onderzoek op dit vlak. Met behulp van genexpressieanalyse ontdekte hij dat het gen, vasculaire endotheliale groeifactor-C (VEGFC) gerelateerd is aan de gevoeligheid voor chemotherapie. Hoe hoger AML-cellen dit VEGFC maken, hoe ongevoeliger ze zijn voor chemotherapie. Uit eerder onderzoek is bekend dat oudere patiënten met AML slechter reageren op chemotherapie en een kortere overleving hebben. De Jonge onderzocht welke genen verschilden tussen AML-cellen van oudere ten opzichte van jongere patiënten. Het tumorsuppresor-gen p16INK4A was een van de genen die sterk verschilden. In gezonde weefsels van ouderen komt dit gen hoger tot expressie dan bij jongeren, maar in AML-cellen van oudere patiënten komt het juist lager tot expressie. Dit wijst erop dat het p16INK4A-gen wellicht een rol speelt in de ontwikkeling van AML in oudere patiënten. Hiernaar moet nader onderzoek worden verricht. Henk-Marijn de Jonge (Groningen, 1984) studeerde geneeskunde te Groningen. Hij verrichtte zijn onderzoek aan de afdeling Kinderoncologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en binnen onderzoeksschool GUIDE. Voor zijn onderzoek kreeg De Jonge de Nijbakker-Morra prijs, de Hippocrates studiefondsprijs en de dr. I. Snapperprijs toegekend. De promovendus start in 2011 met de opleiding tot MDL-arts in het UMCG.

Jacqueline Tromp: ‘The microenvironment and treatment resistance in Chronic Lymphocytic Leukemia’. De laatste jaren is veel vooruitgang geboekt op het gebied van de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), maar er bestaat tot op heden geen afdoende therapie. Resistentie tegen chemotherapie is een groot probleem. Het beschermende micromilieu in de lymfeklieren speelt hierin een belangrijke rol. Tromp laat zien welke factoren in het micromilieu bepalen waarom CLL-cellen overleven. Daarnaast toont ze aan dat de combinatie van chemotherapie en het medicijn ABT-737 CLL-cellen in het laboratorium doodt en daarom een veelbelovende combinatie zou kunnen zijn voor CLL-patiënten die niet reageren op de standaardbehandeling met chemotherapie.

Promovendus Wing Tong: “Optimaliseren van asparaginase therapie is eenvoudig en belangrijk”. In nog geen 3 jaar tijd heeft het promotieonderzoek van Wing Tong geleid tot belangrijke klinische aanpassingen in de behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL). Tong, werkzaam op de afdeling Kinderoncologie van Erasmus MC-Sophia, heeft ontdekt dat bij 30% van de kinderen met ALL het geneesmiddel asparaginase niet goed werkt. Artsen en patiënten zijn zich hier niet altijd bewust van. Door het meten van asparaginasespiegels in het bloed kunnen de patiënten nu wel de juiste therapie krijgen. Drs. Wing Tong promoveert op 21 mei op zijn onderzoek. Kinderen met ALL krijgen langdurig chemotherapie met tien verschillende medicijnen. Eén van die medicijnen is asparaginase. Omdat asparaginase een niet-lichaamseigen stof is, kunnen patiënten antistoffen ontwikkelen die het medicijn afbreken, waardoor asparaginase onwerkzaam wordt. Bij hoeveel patiënten dit voorkomt was niet bekend. Daarnaast was ook onbekend of de dosering van asparaginase bij kinderen wel adequaat is. Promovendus drs. Wing Tong, werkzaam op de afdeling Kinderoncologie in het Erasmus MC-Sophia, onderzocht bij een grote groep kinderen asparaginase- en antistofspiegels en legde nauwkeurig vast of er allergische reacties optraden. Door antistofvorming kreeg 22% van de kinderen een allergische reactie. Deze was soms zo ernstig dat dit medicijn niet meer gegeven kon worden. Bij kinderen met een milde allergische reactie werd de behandeling met dit medicijn meestal voortgezet. Uit het onderzoek van Tong blijkt echter dat dit niet zinvol is, omdat de asparaginasespiegels bij deze kinderen ook nul zijn. Er zijn ook kinderen die antistoffen ontwikkelen tegen dit medicijn, zonder dat er een zichtbare allergische reactie optreedt. Dit verschijnsel heet stille inactivatie. Zowel de dokter als de patiënt merken dit niet. Stille inactivatie kwam bij 8% van de kinderen voor. Bij kinderen met een allergische reactie of stille inactivatie werd asparaginase volledig afgebroken. Tong: “Er is een alternatief asparaginase medicijn voor patiënten met stille inactivatie, die alleen op te sporen zijn door het meten van asparaginasespiegels. Deze kinderen krijgen dan op tijd een vervangend middel met behoud van antileukemische werking. Indien de artsen niet een vervangend medicijn zouden geven, krijgen de kinderen een middel wat niet werkt. Hierdoor hebben de kinderen een lagere genezingskans. Inmiddels worden bij alle kinderen met ALL in Nederland asparaginasespiegels gemeten en wordt zo nodig de therapie aangepast.” Samen met zijn collega’s heeft Tong de dosering van asparaginase bij deze kinderen kunnen verlagen met 40% met mogelijk minder bijwerkingen tot gevolg. Daarnaast worden sinds april 2012 bij alle kinderen met ALL bloedspiegels gemeten. Tong: “Als uit dat bloedonderzoek blijkt dat dit medicijn niet werkt, is er een vervangend medicijn beschikbaar. Elk kind met ALL krijgt dan de juiste asparaginase therapie en dit zal leiden tot een hogere genezingskans.” De promovendus hoopt dat zijn proefschrift een bijdrage levert aan het verder verhogen van de genezingskansen voor kinderen met ALL. Tong: “Het is geweldig dat een onderzoek in nog geen 3 jaar tijd leidt tot belangrijke klinische aanpassingen in de behandeling van kinderen met ALL.” Tong voerde zijn onderzoek uit op de afdeling Kinderoncologie van het Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis in samenwerking met alle kinderoncologische centra in Nederland.

Uit onderzoek is gebleken dat het gebruik van romiplostim (Nplate) bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) met trombocytopenie kan leiden tot een verhoogd risico op ziekteprogressie tot acute myeloïde leukemie (AML). De productinformatie van Nplate is aangepast met informatie over de toename van het risico op ziekteprogressie tot AML in MDS patiënten die met Nplate worden behandeld. Artsen wordt aangeraden romiplostim niet te gebruiken voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of enige andere oorzaak van trombocytopenie anders dan ITP. Een positieve baten/risicobalans voor Nplate is alleen vastgesteld voor de behandeling van trombocytopenie geassocieerd met chronische ITP. Dit schrijft de firma Amgen b.v. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke veiligheidsinformatie is in overleg met het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg gestuurd naar hematologen, hemato-oncologen, longartsen en (ziekenhuis) apothekers. Romiplostim (Nplate) is geïndiceerd voor volwassen patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) die splenectomie hebben ondergaan en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulines). Nplate kan worden overwogen als tweedelijnsbehandeling bij volwassen patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is.

Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van kanker die het bloed en het beenmerg aantast. Uit eerder onderzoek is bekend dat STAT5 en KRAS mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van AML. Szabolcs Fatrai bracht deze rol nader in kaart. De inzichten uit het onderzoek kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een nieuwe therapie tegen AML. Fatrai laat zien dat STAT5 de eigenschappen van het stamcelfenotype versterkt zonder duidelijke effecten op de meer uitgerijpte voorlopercellen. Daarnaast toont hij aan dat HIF2 een nieuw STAT5 target-gen is dat een belangrijke rol speelt bij het STAT5-geïnduceerde stamcelfenotype. Een ander STAT5-gereguleerd gen blijkt MUCIN1 te zijn, een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de interacties van primitieve hematopoïetische cellen met zijn micro-omgeving. STAT5 effecten bleken echter niet beperkt te zijn tot stamcellen. Verlaging van STAT5 in voorlopercellen resulteerde in een veranderde balans tussen erythroïde en megakaryocytaire differentiatie, met als gevolg een toename van het aantal megakaryocyten. Overexpressie van het oncogen KRAS in stam- en voorlopercellen veroorzaakte een versterkte uitrijping met verlies van stamceleigenschappen. Szabolcs Fatrai (Hongarije, 1972) studeerde biologie te Pecs, Hongarije. Hij verrichtte zijn onderzoek aan de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Het onderzoek werd medegefinancierd door de Wilhelmina Beerepoot Stichting, KWF Kankerbestrijding en NWO. Fatrai is inmiddels onderzoeker in het UMC Utrecht.

Onderzoekers van de UGent hebben de ruimtelijke structuur van de humane Flt3 receptor uit beenmergcellen ontrafeld. Als deze receptor geactiveerd wordt door een specifieke sleutelstof (cytokine ligand), gaan beenmergcellen zich verder vermenigvuldigen en ontwikkelen tot celtypes die belangrijk zijn voor de opbouw van immuniteit. De Flt3 receptor werd al tientallen jaren geleden ontdekt, maar de structuur ervan en zijn interactie met zijn cytokine ligand waren nog niet bekend. De ontdekkingen kunnen de basis vormen voor een nieuwe generatie geneesmiddelen voor de behandeling van bloedkankers, zoals acute myeloïde leukemie (AML). Dergelijke nieuwe medicijnen zijn mogelijk effectiever in het stoppen van de ongeremde productie van bloedcellen dan de huidige medicatie.

Doreen te Raa: ‘Beyond the horizon: molecular characteristics and prognosis in CLL’. In tegenstelling tot de algehele T-lymfocyten populatie, blijken specifieke T-lymfocyten functioneel te zijn in chronische lymfatische leukemie (CLL). Ook blijken mutaties die zorgen voor chemotherapieresistentie in de ziekte, waarschijnlijk te werken via een aangedane DNA-damage response. Dit werkingsmechanisme was tot dusver niet bekend. Deze twee bevindingen geven volgens Te Raa meer inzicht in CLL en het ontstaan van resistentie voor een therapie. Haar onderzoek is een stap in de richting van de ontwikkeling van nieuwe gerichte en effectievere therapieën in CLL, die geen onnodige bijwerkingen hebben.

Martijn van Attekum: ‘Formation of a tumor-supportive microenvironment in chronic lymphocytic leukemia: Addressing the reciprocal interactions in the CLL—T cell—macrophage triad’. Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is een kwaadaardige ziekte die niet alleen afhankelijk is van genetische defecten, maar ook van interacties met zogeheten omstandercellen in het tumor-micromilieu (TMM). Deze omstandercellen voorzien CLL-cellen van essentiële overlevings- en delingssignalen. Maar wat is de rol van macrofagen (afweercellen)? En wat weten we van de wederkerige aard van de signalen tussen CLL-cellen, T-cellen en macrofagen? Omdat CLL-cellen afhankelijk zijn van het micromilieu voor hun overleving, kunnen deze signalen een startpunt vormen voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Van Attekum kijkt daarom naar de verschillende aspecten van de interacties tussen de genoemde cellen.

Bron: AMC

De afdelingen medische oncologie en hematologie van het VUmc hebben een vaccin ontwikkeld en klinisch getest voor acute myeloïde leukemie (AML), een agressieve vorm van bloedkanker. Uit onderzoek onder 12 patiënten blijkt dat het veilig en haalbaar is om vervolgonderzoek bij meer patiënten te doen. Bij dit nieuwe vaccin draait het om de werking van dendritische cellen, die als waakhonden van het immuunsysteem fungeren. Uit een zogeheten fase-1 trial blijkt dat het veilig en haalbaar is om verder te gaan met de ontwikkeling van het vaccin. Omdat de kosten daarvan naar verwachting hoog zullen zijn, zoekt het VU mc investeerders.

Dendritische cellen zijn in staat om afweer te ontwikkelen tegen kwaadaardige leukemiecellen. Zij kunnen T-cellen aanzetten zich zodanig te gedragen dat deze leukemiecellen kunnen doden. In zijn oratie op 26 april schetst Arjan van de Loosdrecht, hoogleraar hematologie, de leer van de dendritische cellen, dendriomics. Hij kijkt daarbij specifiek naar de dendritische cel als therapeutisch aangrijpingspunt van kwaadaardige beenmergziekten. Bij ziekten van het beenmerg, zoals acute myeloïde leukemie en het myelodysplastisch syndroom, is de afweer van de patient verstoord. Dat komt veelal door een afname van het aantal dendritische cellen, door veranderingen in functies van deze cellen en door veranderde interactie met afwijkende beenmergcellen en de overige cellen van het immuunsysteem. Leukemiecellen zijn van dezelfde oorsprong als dendritische cellen. Daarom kunnen leukemiecellen uitrijpen naar dendritische cellen die een leukemie-specifieke immuunrespons op gang kunnen brengen. Op deze manier zijn deze dendritische cellen potentieel in staat om als vaccin te kunnen worden toegepast bij kwaadaardige beenmergziekten. Met behulp van innovatieve flowcytometrische technieken kan de kwaadaardige bloedcelvorming zeer nauwkeurig worden bestudeerd. Deze techniek is zo nauwkeurig, dat eventuele minimale overgebleven ziekteactiviteit na intensieve behandeling bij patiënten met een acute myeloïde leukemie of een myelodysplastisch syndroom, kan worden gedetecteerd. Hierdoor is het mogelijk precies te bepalen wanneer vaccinatie met dendritische cellen in de behandeling van beenmergziekten het beste kan plaatsvinden. Daarnaast zijn er geneesmiddelen die potentieel hebben om dendritische cellen zodanig te veranderen dat ze in staat zijn om het immuunsysteem zo optimaal mogelijk te laten functioneren. Diepgaande kennis van de spilfunctie van dendritische cellen maakt de vertaling van de fundamentele immunologie naar de klinische praktijk van de hematologie mogelijk. Dat heeft implicaties voor toekomstige behandelingen van patiënten met acute myeloïde leukemie en het myelodysplastisch syndroom.

Onderzoekers van ERIBA, het Europese onderzoeksinstituut dat de biologie van het ouder worden in kaart brengt, hebben ontdekt hoe een bepaald eiwitcomplex fungeert als een schakelaar en daarmee het lot van stamcellen in het bloed bepaalt. Promovenda Karin Klauke ontrafelde hoe het eiwitcomplex schakelt tussen ziekte en gezondheid. Stamcellen hebben de unieke eigenschap dat ze zichzelf vrijwel onbeperkt kunnen vernieuwen en tevens kunnen uitrijpen tot cellen met een specifieke functie in het lichaam. Daarin blijkt een bepaald eiwitcomplex (het polycomb-complex) een belangrijke rol te spelen. Afhankelijk van welke eiwitten plaats nemen in dit complex, verandert de manier waarop DNA in de stamcel gevouwen is. Daarmee bepaalt deze ‘schakelaar’ welke genetische informatie wordt gebruikt voor de functie van een nieuwe cel: wordt dat een nieuwe stamcel of een uitgerijpte bloedcel? Als de schakelaar voor te veel nieuwe stamcellen zorgt, ontstaat leukemie, als er te weinig nieuwe stamcellen bijkomen, ontstaat bloedceltekort. Om de ontwikkeling van leukemie in muizen te bestuderen, heeft Klauke het eiwitcomplex vervolgens gemanipuleerd in stamcellen. Hiervoor markeerde ze individuele stamcellen met een ‘barcode’, die bij iedere celdeling wordt doorgegeven aan de dochtercellen. De cel waaruit de leukemie is ontstaan, kan zo worden teruggevonden. Klauke toont aan dat leukemie uit meerdere leukemie stamcellen kan ontstaan. Deze cellen hebben verschillende eigenschappen met betrekking tot groei en uitrijping en reageren soms verschillend op stress, zoals chemotherapie. Deze studie benadrukt daarom het nut van combinatietherapie met meerdere chemotherapeutica om leukemie te behandelen en genezen. Karin Klauke (Groningen,1983) studeerde Biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zij verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Ageing Biology and Stem Cells van het European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA), onderdeel van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek viel binnen het NWO Vici-project van promotor Gerald de Haan.

Productieproblemen bij de belangrijkste fabrikant van cytarabine dreigden te leiden tot een wereldwijd tekort. Dit geneesmiddel vervult een belangrijke rol bij de behandeling van leukemie. Inmiddels blijkt dat er naar verwachting voldoende voorraad is om alle patiënten te behandelen. De Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) voert in nauwe samenwerking met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) overleg met diverse fabrikanten over voorraden en productie door andere leveranciers. Dit overleg heeft er nu toe geleid dat er nieuwe voorraden beschikbaar komen om het tekort op te vangen. Cytarabine is een chemotherapeuticum dat gebruikt wordt bij bepaalde vormen van leukemie (bijvoorbeeld acute myeloide leukemie en acute lymfatische leukemie) en bij sommige vormen van non-Hodgkin lymfoom. Voor de behandeling van acute leukemie is cytarabine onmisbaar. IGZ staat in nauw contact met de ziekenhuisapotheek van het Erasmus Medisch Centrum die de verdeling van de voorraden over de behandelcentra in Nederland coördineert. Ook blijft IGZ in nauw overleg met het CBG, de fabrikanten en de ziekenhuisapothekers de situatie in de gaten houden, zodat voorkomen wordt dat alsnog tekorten optreden.

Professor Löwenberg, hematoloog van het Erasmus MC, ontvangt morgen de Jean Bernard Life Time Achievement Award. De Europese vereniging van hematologen kent hem deze prestigieuze prijs toe vanwege zijn buitengewone bijdragen aan de ontwikkeling van behandelingen van ziekten van het bloed, in het bijzonder leukemie. Löwenberg is de eerste Nederlander die met deze prijs wordt beloond. Bob Löwenberg staat vooral bekend om zijn bijdragen aan onderzoeken en behandelingen van de meest voorkomende vorm van leukemie, Acute Myeloide Leukemie. Recente onderzoeken richten zich op de medicijnen (chemokuren) tegen deze ziekte. Löwenberg en zijn onderzoekers ontdekten dat patiënten al decennialang een 10 keer hogere dosis chemo (Cytarabine) kregen dan noodzakelijk was. De lagere dosis is door dit onderzoek wereldwijd de standaard geworden. Ook ontdekte Löwenberg dat bij oudere patiënten de dosis chemo (Daunorubicin) juist kan worden verdubbeld. De kans op overleving stijgt dan aanzienlijk, terwijl er geen extra bijwerkingen optreden. Löwenberg was van 1990 tot begin dit jaar hoofd van de afdeling Hematologie van het Erasmus MC en is één van de grondleggers van het Nederlands-Belgische samenwerkingsverband HOVON. Momenteel is hij voorzitter van het gedeelte dat trials doet op het gebied van leukemie. Löwenberg heeft al veel prijzen op zijn naam staan. Eerder dit jaar werd hij bijvoorbeeld benoemd tot Ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw voor zijn bijdragen aan de verbetering van de diagnostiek en de behandeling van leukemie en de ontwikkeling van stamceltransplantatie. IIn de onderzoekswereld heeft de hematoloog een grote naam. Onderzoek dat in vooraanstaande wetenschappelijke tijdschriften wordt gepubliceerd onder leiding van Löwenberg is ruim 14.000 keer geciteerd door internationale wetenschappers. De prijs wordt uitgereikt tijdens het congres van de European Hematology Association in Londen.

Uit nieuw onderzoek van het RIVM blijkt dat het risico voor de gezondheid van sporten op kunstgrasvelden die zijn ingestrooid met rubbergranulaat, praktisch verwaarloosbaar is. Dat betekent dat het verantwoord is om op deze velden te sporten. Aanleiding voor het onderzoek is de maatschappelijke bezorgdheid die ontstond na de televisie-uitzending van Zembla ‘Gevaarlijk spel’ in oktober 2016. Het RIVM hoopt met de resultaten bij te dragen aan de beantwoording van de vragen van ministeries, gemeenten, sportclubs en ouders. Om te kunnen beoordelen in hoeverre sporten op granulaat een risico voor de gezondheid vormt, is het belangrijk om eerst te bepalen welke schadelijke stoffen in het granulaat zitten en in welke mate ze eruit kunnen vrijkomen. Vervolgens moet worden gekeken op welke manieren sporters in contact komen met deze stoffen en of dat gevolgen voor de gezondheid heeft. In rubbergranulaat zitten heel veel verschillende stoffen, zoals polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s), metalen, weekmakers (ftalaten) en bisfenol A (BPA). De stoffen blijken in zeer lage hoeveelheden uit de korrels vrij te komen. Dat komt doordat de stoffen min of meer in het granulaat zijn ‘opgesloten’. Hierdoor is het schadelijke effect op de gezondheid praktisch verwaarloosbaar.

Wat heeft het RIVM onderzocht?
Het RIVM heeft de stoffen onderzocht in rubbergranulaat van 100 sportvelden die representatief zijn voor de kunstgrasvelden in Nederland. Daarnaast zijn drie soorten laboratoriumproeven uitgevoerd om te onderzoeken welke stoffen uit de korrels vrijkomen als de sporter ermee in aanraking komt. Met deze zogeheten migratiestudies is uitgezocht in welke mate stoffen via de huid in het lichaam kunnen terechtkomen, via het spijsverteringskanaal of via de longen. Vervolgens is berekend in hoeverre mensen aan de vrijgekomen stoffen blootstaan en wat dat betekent voor de gezondheid. Verder is de beschikbare informatie in de wetenschappelijke literatuur bestudeerd over de stoffen in rubbergranulaat, de eigenschappen en de gezondheidseffecten ervan.

Is er een verband met leukemie?
In de beschikbare informatie zijn geen signalen aangetroffen die duiden op een verband tussen sporten op kunstgras met rubbergranulaat en het ontstaan van leukemie en lymfeklierkanker. Dit verband is in geen enkel internationaal onderzoek aangetoond. Bovendien blijkt uit de samenstelling van de rubberkorrels dat de chemische stoffen die leukemie of lymfeklierkanker kunnen veroorzaken er niet (benzeen, styreen en 1,3-butadieen) of in heel lage hoeveelheid (2- mercaptobenzothiazol) in zitten. Sinds eind jaren tachtig van de vorige eeuw is er in het algemeen een lichte stijging te zien in het aantal mensen tussen 10 en 29 jaar dat leukemie krijgt. Deze ontwikkeling is RIVM Report 2017-0017 niet veranderd sinds de kunstgrasvelden in 2001 in Nederland in gebruik zijn genomen. Onderzoek in Amerika laat ook geen verhoging zien in het aantal nieuwe gevallen van lymfeklierkanker in gebieden waar relatief veel kunstgrasvelden liggen die zijn ingestrooid met rubbergranulaat. Begin 2017 komt informatie uit nieuw Amerikaans onderzoek beschikbaar. Omdat rubbergranulaat in de Verenigde Staten langer (sinds 1997) op voetbalvelden wordt gebruikt, kan over een langere periode worden geanalyseerd of er een verband is tussen sporten op kunstgras en het krijgen van leukemie. Het RIVM heeft contact met de onderzoekers en volgt dit onderzoek op de voet.

Rubbergranulaat in het milieu
De focus in dit onderzoek ligt op mogelijke gezondheidsrisico’s voor mensen die sporten op velden met ingestrooid rubbergranulaat. Het onderzoek bevestigt eerdere inzichten dat het rubbergranulaat metalen bevat die in de omgeving terecht kunnen komen. Er blijkt vooral zink uit het rubbergranulaat vrij te komen. Dit metaal is niet schadelijk voor de mens, maar kan wel gevolgen hebben voor organismen in de bodem en het oppervlaktewater.

Voldoet het rubbergranulaat aan de norm?
Rubbergranulaat moet voldoen aan de norm voor zogenoemde mengsels. Deze norm schrijft voor hoeveel er maximaal van bepaalde stoffen in mag zitten (er bestaat geen norm voor wat eruit mag komen). Het gaat daarbij om stoffen die kankerverwekkend zijn (zoals PAK’s), schadelijk zijn voor het nageslacht of het DNA beschadigen. De hoeveelheid PAK’s in het rubbergranulaat voldoet ruim aan deze norm. De norm voor consumentenproducten is aanzienlijk strenger: deze staat veel lagere (100 tot 1000 maal minder) gehalten aan PAK’s toe dan de mengselnorm. Het gehalte PAK’s ligt iets boven de norm voor consumentenproducten. Momenteel doet het Europese Agentschap voor Chemische Stoffen (ECHA) onderzoek om te bezien welke norm voor rubbergranulaat wenselijk is. Het RIVM adviseert om de norm voor rubbergranulaat bij te stellen naar een norm die dichter in de buurt ligt van de norm voor consumentenproducten.

Waarom wordt rubbergranulaat gebruikt voor voetbalvelden?
Rubbergranulaat is fijngemalen rubber en wordt meestal gemaakt van oude autobanden. Als instrooimateriaal op kunstgrasvelden zorgt het ervoor dat het veld vergelijkbare eigenschappen krijgt als een gewoon grasveld. Dat betekent dat de bal niet te snel rolt, niet te hoog stuitert en het kunstgras beter geschikt is om slidings te maken dan zonder granulaat. Kunstgrasvelden kunnen het hele jaar door intensief gebruikt worden en vergen minder onderhoud. Tegenwoordig wordt veel geïnvesteerd om oude producten te hergebruiken als grondstof voor nieuwe producten. Dat geldt ook voor autobanden. De vragen over de veiligheid van rubbergranulaat maken duidelijk dat er een spanningsveld kan bestaan tussen het hergebruik van materialen en de zorgen om de gezondheidsrisico’s van nieuwe producten.

Bron: RIVM

Uit nieuw onderzoek van het RIVM blijkt dat het risico voor de gezondheid van sporten op kunstgrasvelden die zijn ingestrooid met rubbergranulaat, praktisch verwaarloosbaar is. Dat betekent dat het verantwoord is om op deze velden te sporten. Aanleiding voor het onderzoek is de maatschappelijke bezorgdheid die ontstond na de televisie-uitzending van Zembla 'Gevaarlijk spel' in oktober 2016. Het RIVM hoopt met de resultaten bij te dragen aan de beantwoording van de vragen van ministeries, gemeenten, sportclubs en ouders. Om te kunnen beoordelen in hoeverre sporten op granulaat een risico voor de gezondheid vormt, is het belangrijk om eerst te bepalen welke schadelijke stoffen in het granulaat zitten en in welke mate ze eruit kunnen vrijkomen. Vervolgens moet worden gekeken op welke manieren sporters in contact komen met deze stoffen en of dat gevolgen voor de gezondheid heeft. In rubbergranulaat zitten heel veel verschillende stoffen, zoals polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's), metalen, weekmakers (ftalaten) en bisfenol A (BPA). De stoffen blijken in zeer lage hoeveelheden uit de korrels vrij te komen. Dat komt doordat de stoffen min of meer in het granulaat zijn 'opgesloten'. Hierdoor is het schadelijke effect op de gezondheid praktisch verwaarloosbaar.

Wat heeft het RIVM onderzocht?
Het RIVM heeft de stoffen onderzocht in rubbergranulaat van 100 sportvelden die representatief zijn voor de kunstgrasvelden in Nederland. Daarnaast zijn drie soorten laboratoriumproeven uitgevoerd om te onderzoeken welke stoffen uit de korrels vrijkomen als de sporter ermee in aanraking komt. Met deze zogeheten migratiestudies is uitgezocht in welke mate stoffen via de huid in het lichaam kunnen terechtkomen, via het spijsverteringskanaal of via de longen. Vervolgens is berekend in hoeverre mensen aan de vrijgekomen stoffen blootstaan en wat dat betekent voor de gezondheid. Verder is de beschikbare informatie in de wetenschappelijke literatuur bestudeerd over de stoffen in rubbergranulaat, de eigenschappen en de gezondheidseffecten ervan.

Is er een verband met leukemie?
In de beschikbare informatie zijn geen signalen aangetroffen die duiden op een verband tussen sporten op kunstgras met rubbergranulaat en het ontstaan van leukemie en lymfeklierkanker. Dit verband is in geen enkel internationaal onderzoek aangetoond. Bovendien blijkt uit de samenstelling van de rubberkorrels dat de chemische stoffen die leukemie of lymfeklierkanker kunnen veroorzaken er niet (benzeen, styreen en 1,3-butadieen) of in heel lage hoeveelheid (2-mercaptobenzothiazol) in zitten. Sinds eind jaren tachtig van de vorige eeuw is er in het algemeen een lichte stijging te zien in het aantal mensen tussen 10 en 29 jaar dat leukemie krijgt. Deze ontwikkeling is niet veranderd sinds de kunstgrasvelden in 2001 in Nederland in gebruik zijn genomen. Onderzoek in Amerika laat ook geen verhoging zien in het aantal nieuwe gevallen van lymfeklierkanker in gebieden waar relatief veel kunstgrasvelden liggen die zijn ingestrooid met rubbergranulaat. Begin 2017 komt informatie uit nieuw Amerikaans onderzoek beschikbaar. Omdat rubbergranulaat in de Verenigde Staten langer (sinds 1997) op voetbalvelden wordt gebruikt, kan over een langere periode worden geanalyseerd of er een verband is tussen sporten op kunstgras en het krijgen van leukemie. Het RIVM heeft contact met de onderzoekers en volgt dit onderzoek op de voet.

Rubbergranulaat in het milieu
De focus in dit onderzoek ligt op mogelijke gezondheidsrisico's voor mensen die sporten op velden met ingestrooid rubbergranulaat. Het onderzoek bevestigt eerdere inzichten dat het rubbergranulaat metalen bevat die in de omgeving terecht kunnen komen. Er blijkt vooral zink uit het rubbergranulaat vrij te komen. Dit metaal is niet schadelijk voor de mens, maar kan wel gevolgen hebben voor organismen in de bodem en het oppervlaktewater.

Voldoet het rubbergranulaat aan de norm?
Rubbergranulaat moet voldoen aan de norm voor zogenoemde mengsels. Deze norm schrijft voor hoeveel er maximaal van bepaalde stoffen in mag zitten (er bestaat geen norm voor wat eruit mag komen). Het gaat daarbij om stoffen die kankerverwekkend zijn (zoals PAK's), schadelijk zijn voor het nageslacht of het DNA beschadigen. De hoeveelheid PAK's in het rubbergranulaat voldoet ruim aan deze norm. De norm voor consumentenproducten is aanzienlijk strenger: deze staat veel lagere (100 tot 1000 maal minder) gehalten aan PAK's toe dan de mengselnorm. Het gehalte PAK's ligt iets boven de norm voor consumentenproducten. Momenteel doet het Europese Agentschap voor Chemische Stoffen (ECHA) onderzoek om te bezien welke norm voor rubbergranulaat wenselijk is. Het RIVM adviseert om de norm voor rubbergranulaat bij te stellen naar een norm die dichter in de buurt ligt van de norm voor consumentenproducten.

Waarom wordt rubbergranulaat gebruikt voor voetbalvelden?
Rubbergranulaat is fijngemalen rubber en wordt meestal gemaakt van oude autobanden. Als instrooimateriaal op kunstgrasvelden zorgt het ervoor dat het veld vergelijkbare eigenschappen krijgt als een gewoon grasveld. Dat betekent dat de bal niet te snel rolt, niet te hoog stuitert en het kunstgras beter geschikt is om slidings te maken dan zonder granulaat. Kunstgrasvelden kunnen het hele jaar door intensief gebruikt worden en vergen minder onderhoud. Tegenwoordig wordt veel geïnvesteerd om oude producten te hergebruiken als grondstof voor nieuwe producten. Dat geldt ook voor autobanden. De vragen over de veiligheid van rubbergranulaat maken duidelijk dat er een spanningsveld kan bestaan tussen het hergebruik van materialen en de zorgen om de gezondheidsrisico's van nieuwe producten.

Bron: RIVM

Kinderen met leukemie kunnen soms toe met mildere chemotherapie. Hun immuunsysteem blijft daardoor sterker en de behandeling hoeft minder vaak onderbroken te worden. Kinderarts-in-opleiding Korneel van Tilburg van het UMC Utrecht promoveert 22 maart op dit onderzoek. Dankzij zware chemotherapie overleeft zo"n 90 procent van leukemiepatiënten hun ziekte. Maar het immuunsysteem loopt daardoor wel schade op. Tijdens de behandeling hebben de patiënten daardoor vaker last van infecties en moet de chemokuur soms stopgezet of verlaagd worden. Korneel van Tilburg onderzocht of mildere chemotherapie ook daadwerkelijk minder schadelijk is. Hij vergeleek gedurende twee jaar twee groepen kinderen waarbij rond hun vijfde leukemie was vastgesteld. De ene groep van 117 patiëntjes kreeg de zware, standaardbehandeling. De andere groep van 54 patiëntjes had een gunstig risicoprofiel, hun tumorcellen zijn gevoeliger voor de behandeling. Zij ondergingen daarom een mildere vorm van chemotherapie. Daarbij is de dosering en het aantal doses van de gebruikte medicijnen een stuk lager. Patiënten behandeld met milde chemotherapie blijken tijdens de behandeling minder bijwerkingen te krijgen. Ze hoeven minder vaak in het ziekenhuis te worden opgenomen wegens koorts: dit kwam slechts twintig keer voor. Als ze infecties oplopen, verlopen die minder ernstig. Dit betekent dat ze minder dagen in het ziekenhuis doorbrengen en minder antibioticakuren nodig hebben. Het belangrijkste voordeel hiervan is dat de chemotherapie minder vaak onderbroken of verlaagd hoeft te worden. Er overleden geen kinderen aan infecties tijdens de milde chemotherapie. Mildere chemotherapie heeft dus twee voordelen. Patiënten hebben minder last van infecties als bijwerking en de chemotherapie wordt beter verdragen. "Hiermee maken wij de voordelen van kankerzorg op maat zichtbaar", zegt kinderarts-hematoloog dr. Marc Bierings van het UMC Utrecht. Hij begeleidde het onderzoek. "Door te analyseren hoe tumorcellen op chemotherapie reageren kunnen we de behandeling aanpassen aan individuele patiënten. Bij jonge leukemiepatiënten is genezing natuurlijk het belangrijkst, maar de kinderen moeten daarna nog tientallen jaren met hun immuunsysteem leven. Mildere chemotherapie richt minder schade aan en lijkt de kinderen dus een betere start te geven. In de kinderoncologie strijden we niet alleen tegen de tumor, maar ook tegen de bijwerkingen."

Europees onderzoek naar de relatie tussen kanker bij kinderen en kankerverwekkende stoffen in voeding tijdens de zwangerschap. Kanker bij kinderen is zeldzaam, maar wel een van de meest voorkomende doodsoorzaken bij jonge kinderen. Wereldwijd zijn naar schatting 175.000 nieuwe gevallen van kanker bij kinderen van 0-14 jaar, dit aantal stijgt elk jaar licht. Over de mogelijke oorzaken is nog weinig bekend. Een Europees onderzoeksproject onder leiding van Jos Kleinjans, hoogleraar milieugezondheidskunde aan de Universiteit Maastricht, onderzocht de relatie tussen kankerverwekkende stoffen in de voeding van de moeder tijdens de zwangerschap en het risico op het ontstaan van kanker bij kinderen. Zij vonden duidelijke aanwijzingen dat blootstelling aan kankerverwekkende stoffen tijdens de zwangerschap het risico op kanker vergroten. Deze relatie was het duidelijks bij leukemie en met name bij jongens. De bevindingen werden gepubliceerd in het British Medical Journal. De onderzoekers uit Maastricht en 25 partneruniversiteiten in meerdere Europese landen onderzochten navelstrengbloedmonsters van 1151 pasgeboren baby’s op de aanwezigheid van stoffen waarvan bekend is dat ze kankerverwekkend kunnen zijn zoals dioxinen, dioxineachtige PCB’s, acrylamide, PAK’s (Polycyclische aromatische koolwaterstoffen), acrylamide en nitrosamines. Ook werd onderzocht of deze stoffen de placenta kunnen passeren. De conclusie was dat de placenta geen bescherming biedt tegen blootstelling van kankerverwekkende stoffen in voeding en dat de foetus tijdens de zwangerschap blootgesteld wordt aan deze stoffen. Deze stoffen werden dan ook daadwerkelijk in het navelstrengbloed aangetroffen. Veroorzaakt deze blootstelling ook kanker bij kinderen? Om deze vraag te beantwoorden werden moleculaire veranderingen die wijzen op tumorvorming gemeten in de navelstrengbloedmonsters. De onderzoekers vonden een hogere gevoeligheid voor blootstelling voor kankerverwekkende stoffen, vooral bij jongens en met name voor leukemie. Dit zou kunnen verklaren waarom leukemie vaker voorkomt bij jongens dan bij meisjes. Jos Kleinjans: “Deze onderzoeksresultaten laten zien dat er wel degelijk een relatie bestaat tussen kankerverwekkende stoffen in voeding en het risico op het ontstaan van kanker bij kinderen. Wij hebben echter naar nog maar een beperkt aantal stoffen gekeken. Er is dus nog meer onderzoek nodig. Dit vindt momenteel plaats in het kader van het EU project Exposomics waar wij ook aan bijdragen.” Het is onmogelijk voor zwangere vrouwen om alle kankerverwekkende stoffen weg te laten uit hun voeding, ze kunnen hoogstens bepaalde stoffen waarvan bekend is dat ze kankerverwekkend zijn zoveel mogelijk proberen te vermijden. Bijvoorbeeld door zwarte randjes of zwarte korstjes die ontstaan bij de bereiding van eten te vermijden en gefrituurde producten niet te vaak te eten en vooral niet té lang te frituren. Het belangrijkste advies voor zwangere vrouwen blijft om gevarieerd te eten en niet te roken en drinken tijdens de zwangerschap. Ook voedselfabrikanten kunnen een steentje bijdragen door op de kwaliteit van hun grondstoffen te letten en bijvoorbeeld chips en friet te maken van aardappelrassen waarin van nature minder suikers voorkomen.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Aubagio (teriflunomide), goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met relapse remitting multiple sclerose (MS).


• HyQvia (humaan normaal immunoglobuline), vervangingstherapie bedoeld voor de behandeling van volwassenen met primaire immuun deficiëntie syndromen of  secundaire hypogammaglobulineamie bij myeloma of chronische lymfatische leukemie waarbij recidiverende infecties optreden.HyQvia wordt subcutaan gebruikt.


• Iclusig (ponatinib), voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloide leukemie of philadelphia chromosoom positieve lymfoblastische leukemie, voor patiënten die onvoldoende reageren op bestaande geneesmiddelen of deze niet goed verdragen en waarbij behandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is.


• Stribild (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil), voor de behandeling van volwassen patiënten met HIV die niet eerder zijn behandeld of waarbij er geen bekende mutaties zijn die in verband worden gebracht met resistentie.


• Tecfidera (dimethyl fumarate), goedgekeurd voor de behandeling van relapse remitting multiple sclerose (MS).

Weigering handelsvergunning

• Defitelio (defibrotide), bedoeld voor de behandeling van hepatische veno-occlusieve ziekte, de werking van het middel was door de firma onvoldoende onderbouwd.


• Labazenit (budesonide / salmeterol) , bedoeld  voor de behandeling van astma. Het belangrijkste bezwaar van de CHMP was dat onvoldoende was aangetoond dat de budesonide component een voldoende anti-inflammatoir effect had.

* Bij deze weigeringen kan de firma nog in beroep gaan.

Herbeoordeling nieuwe geneesmiddelen

• Kynamro (mipomersen), de herbeoordeling op verzoek van de firma is afgerond en de conclusie is dat de CHMP blijft bij haar negatieve besluit van december 2012.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Mabthera (rituximab), uitbreiding van de indicatie met de behandeling, samen met hoge dosering corticosteroïden, van patiënten met de ziekte van Wegener (ernstige, actieve granulomatosis met polyangiitis) of met microscopische polyangiitis.


• Soliris (eculizumab), mag nu ook gebruikt worden voor kinderen met paroxysmale nachtelijke haematoglobinurie (PNH)


• Viread (tenofovir disoproxil fumarate), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van chronische hepatitis B bij patiënten met lamividune-resistent hepatitis B.


• Xarelto (rivaroxaban), uitbreiding van de indicatie met preventie van cardiovasculair overlijden, myocard infarct en stenttrombose bij patiënten na acuut coronair syndroom in combinatie met acetylsalicylzuur en al dan niet clopidogrel of ticlopidine. In verband met het bloedingsrisico wordt een lage dosering (2.5 mg, 2x daags) geadviseerd.

Terugtrekkingen

• Fanaptum (iloperidone), voor de behandeling van schizofrenie. De CHMP was van mening dat de korte termijn werkzaamheid  beperkt was en dat lange termijn data ontbreken Daarnaast maakte de CHMP zich zorgen over het risico op hartritmestoornissen bij het gebruik van dit geneesmiddel.  De firma heeft de aanvraag terug getrokken om dat ze niet binnen de gestelde termijn aan de bedenkingen van de CHMP tegemoet kon komen.


• OraNera (autologous oral mucosal epithelial cells), voor de behandeling van limbale stamcel deficiëntie (LSCD). Het Committee for Advanced Therapies (CAT) was van mening dat er op grond van de ingediende data geen conclusies konden worden getrokken over de werkzaamheid van dit middel. De CAT verwachtte daarnaast dat de aanvrager niet op tijd nieuwe data zou kunnen verstrekken, wat ook door de firma zelf als reden werd gegeven om de registratie aanvraag in te trekken.

Overig nieuws CHMP

• De herbeoordeling van Cilostazol bevattende middelen is afgerond. De CHMP is van mening dat er slechts bij een beperkte groep patiënten sprake is van gezondheidswinst bij het gebruik van deze middelen. Het product is niet in Nederland op de markt.


• GLP-1 receptoragonisten en DPP4-remmers: een recent gepubliceerd onderzoek met de bevinding van een verhoogd risico op ontsteking en celveranderingen van/in de alvleesklier bij de behandeling van diabetes type 2 worden nader onderzocht door het Europees geneesmiddelenagentschap EMA. De PRAC en CHMP zullen naar aanleiding van dit onderzoek beoordelen of er verdere stappen noodzakelijk zijn. 

Chemotherapie op maat maakt stamceltransplantaties bij kinderen veiliger en effectiever. Dat blijkt uit onderzoek van het UMC Utrecht. “We kunnen stamceltransplantaties nu ook voor niet direct dodelijke ziekten gebruiken.” In haar promotieonderzoek speurde apotheker Imke Bartelink van het UMC Utrecht naar de beste dosis van chemotherapie met busulfan. Voor een stamceltransplantatie doodt chemotherapie het zieke beenmerg en maakt de weg vrij voor nieuwe bloedvormende cellen van een donor. Door een te lage dosis blijft het zieke beenmerg leven en kunnen de donorcellen zich niet innestelen. Een te hoge dosis is giftig en leidt tot ernstige bijwerkingen. Bartelink analyseerde verschillende onderzoeken met honderden patiëntgegevens uit de hele wereld. Het gaat om kinderen met leukemie. Zij concludeert dat het nodig is om meerdere keren de concentratie van busulfan in het bloed te meten. Alleen dan weten artsen precies hoeveel van de chemotherapie daadwerkelijk zijn doel bereikt. Dankzij die metingen krijgen patiënten niet te weinig maar ook niet teveel van het medicijn. Daardoor lukt de behandeling vaker en overleven meer kinderen de stamceltransplantatie. Bartelink promoveert op 19 april. Dankzij het onderzoek van Bartelink is het UMC Utrecht samen met het Leiden UMC onlangs een mildere behandeling van AML (‘acute myeloide leukemie’) bij volwassenen gestart. Ongeveer de helft van de patiënten overlijdt aan deze gevaarlijke vorm van leukemie. Dankzij een nieuwe combinatie van drie medicijnen (inclusief busulfan) is bij deze patiënten volledige lichaamsbestraling niet langer nodig om het zieke beenmerg te verwijderen. Bestraling werkt weliswaar goed, maar leidt na tien tot vijftien jaar tot ernstige bijwerkingen zoals vruchtbaarheids­problemen, nieuwe tumoren en cognitieve achteruitgang. Omdat chemotherapie met busulfan zoveel veiliger en effectiever is geworden, kunnen artsen de stamceltransplanties uitvoeren zonder bestraling. In het UMC Utrecht zijn de eerste acht patiënten op deze manier behandeld, in Leiden UMC de eerste drie. De nieuwe aanpak past in een trend, stelt dr. Jaap Jan Boelens van UMC Utrecht. Hij leidt het transplantatieonderzoek bij kinderen. “Door mildere chemotherapie en het weglaten van bestraling wordt stamcel­transplantatie een steeds minder zware ingreep. Nu behandelen we met name patienten die zonder stamceltransplantatie simpelweg overlijden. Ik kan me voorstellen dat we stamceltransplantaties ook meer en meer gaan inzetten voor ‘mildere’ vormen van stapelingsziektes, ernstige huidziekten en bij ziekten met afwijkingen aan rode bloedcellen. Die patiënten overlijden niet allemaal en zeker niet op jonge leeftijd, maar ze zijn wel levenslang ernstig ziek en hun kwaliteit van leven neemt snel af. Via een stamceltransplantatie zijn deze patiënten volledig te genezen. Echter, ze hebben een kleine kans om te overlijden aan de ingreep. Een moeilijke afweging, die we steeds vaker moeten maken.”

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP heeft een positief advies gegeven voor handelsvergunningen voor de volgende geneesmiddelen. Dit brengt het totale aantal geneesmiddelen dat door de CHMP in 2016 is goedgekeurd op 81.

Positief advies voor voorwaardelijke handelsvergunning

Alecensa (alectinib), is een remmer van het anaplastisch lymfoomkinase (ALK) en is bestemd voor de behandeling van patiënten met ALK-positieve, gevorderde niet-kleincellig longkanker, voorheen behandeld met crizotinib.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

·         Ledaga (chlormethine), is een alkylerend geneesmiddel en bestemd voor de behandeling van patiënten met cutaan T-cellymfoom, type mycosis fungoïdes.

·         Lifmior (etanercept) is een biosimilar van Enbrel en bestemd voor de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque psoriasis en plaque psoriasis bij kinderen.

·         Olumiant (baricitinib) is een Janus kinase (JAK) remmer. Het is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten die onvoldoende reageren op, of die intolerant zijn voor een of meer disease modifying anti-reumatische drugs. Olumiant kan gegeven worden als monotherapie of in combinatie met methotrexaat.

·         Truxima (rituximab), is een biosimilar van MabThera en bestemd voor de behandeling van patiënten met non-Hodgkin lymfoom, chronische lymfatische leukemie, reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.

·         Vihuma (simoctocog alfa), is een recombinante factor VIII en bestemd voor de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).

·         Zinplava (bezlotoxumab), is een humane monoklonale antistof van de IgG1/kappa isotype onderklasse met een hoge affiniteit voor Clostridium difficile. Het is bestemd voor de preventie van recidiverende infecties met Clostridium difficile bij volwassenen wanneer er sprake is van een hoog risico op een recidief.

Aanpassing therapeutische indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende aanpassingen van de indicaties:

·         Ameluz (5-aminolevulinic acid) is een antineoplasticum. Het is nu ook bestemd voor de behandeling van een superficiaal en/of nodulair basaalcel carcinoom, dat niet geschikt is voor andere beschikbare behandelingen door de mogelijk aan de behandeling gerelateerde morbiditeit en slechte cosmetische resultaten.

·         Cinryze is een C1-remmer en nu ook bestemd voor de behandeling en pre-procedure preventie van angio-oedeemaanvallen bij kinderen vanaf 2 jaar met hereditair angio-oedeem (HAE). Daarnaast is het bestemd voor routinepreventie van angio-oedeemaanvallen bij kinderen vanaf 6 jaar met ernstige en recidiverende aanvallen van hereditair angio-oedeem (HAE) die geen orale preventiebehandelingen verdragen of er onvoldoende door beschermd worden, of patiënten die ontoereikend worden behandeld met herhaalde acute behandeling.

·         Ilaris (canakinumab) is een interleukineremmer en nu ook bestemd voor de behandeling van Familiaire mediterrane koorts in combinatie met colchicine wanneer dit mogelijk is.

·         Jardiance (empaglifozin) is een SGLT2 remmer. Op basis van de resultaten van de EMPA-REG studie is de indicatie enigszins verbreed en de resultaten van de studie staan beschreven in sectie 5.1 van de productinformatie.

·         Jentadueto (linagliptin met metformine) is een DPP4 remmer in combinatie met metformine en kan nu ook gebruikt worden in combinatie met empaglifozine.

·         Keytruda is een PD-L1 remmend antilichaam en nu bestemd als monotherapie voor de eerste lijn behandeling van uitgezaaide niet-kleincellig longkanker bij volwassenen van wie de tumor PD-L1 tot expressie brengt met een ≥50% tumor deel score (TPS) score zonder EGFR of ALK positieve mutaties in de tumor.

·         Tivacy (dolutegravir) is een integraseremmer en nu ook bestemd, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-infectie) bij kinderen vanaf 6 jaar.

·         Trajenta (linagliptin) is een DPP-4-remmer en kan nu ook gebruikt worden in combinatie met empaglifozine.

·         Votubia (everolimus) is een selectieve mTOR- remmer en nu ook bestemd voor de aanvullende behandeling van patiënten van 2 jaar en ouder bij wie therapieresistente partieel-beginnende insulten, met of zonder secundaire generalisatie, zijn geassocieerd met het tubereuze sclerose complex.

Start herbeoordeling Micro Therapeutic Research Labs, India

Het Europees geneesmiddelenagentschap European Medicines Agency (EMA) is een herbeoordeling gestart van medicijnen waarvoor studies zijn uitgevoerd door het Indiase bedrijf Micro Therapeutic Research Labs op twee plaatsen in India. Aanleiding voor de herbeoordeling zijn resultaten van een inspectie. Hieruit is naar voren gekomen dat er bij bepaalde onderdelen van het onderzoek niet volgens de richtlijnen (zogenaamde Good Clinical Practices) is gewerkt. Dit roept vragen op over de betrouwbaarheid van de studies die zijn gebruikt voor het aanvragen van een handelsvergunning.

Uitkomst van beoordeling van direct werkende antivirale middelen

De CHMP heeft de aanbeveling van de PRAC overgenomen om alle patiënten op hepatitis B te screenen voordat zij starten met de behandeling met direct werkende antivirale middelen voor hepatitis C. Patiënten die zowel een hepatitis B als C-infectie hebben, moeten gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen. Deze maatregelen zijn bedoeld om het risico op reactivering van hepatitis B door direct werkende antivirale middelen te verkleinen.

Intrekking van aanvragen

De aanvragen voor handelsvergunningen van de volgende producten zijn ingetrokken:

·         Cavoley (pegfilgrastim) en Efgratin (pegfilgrastim), beide generieke aanvragen met als referentieproduct Neulasta.

·         Graspa (eryaspase) bestaat uit rode bloedcellen die asparaginase bevatten voor de behandeling van patiënten met acute lymfatische leukemie na ofwel recidiverende of gefaalde eerste lijn behandeling, ofwel met overgevoeligheid voor asparaginase.

·         Kepnetic (aceneuraminezuur), een substraat replacement therapie van siaalzuur en bestemd voor langetermijn behandeling van volwassen patiënten met GNE Myopathie.

Een verzoek om uitbreiding van de indicatie van Arzerra (ofatumumab) in een nieuwe combinatie met bendamustine, bestemd voor de behandeling van gerecidiveerde chronische lymfatische leukemie, is ingetrokken.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 12-15 december 2016. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door twee medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Gazyvaro (obinutuzumab, een monoclonaal gericht tegen CD20 receptor op de B-lymfocyten) weesgeneesmiddel voor de behandeling  van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die van tevoren niet behandeld zijn  en met co-morbiditeit, waardoor ze ongeschikt zijn voor een volledige behandeling met fludarabine.


• Translarna (ataluren), een weesgeneesmiddel voor de behandeling van de nonsense mutatie vorm van Duchenne spierdystrofie bij ambulante jongens ouder dan 5 jaar. Voor meer informatie, zie ook het aparte bericht over de toelating van Translarna.


• Plegridy (peginterferon beta-1a, een interferon β-1a bevattend product) voor de behandeling van relapse/remitting Multiple Sclerosis bij volwassenen.


• Nuwiq (simoctogog alfa, een 4e generatie  rhVIII concentraat) voor de behandeling en  ter voorkoming van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-  deficiëntie).


• Simbrinza (een fixed-dose combinatie oogdruppel, die de alfa2-blokker brimonidine  en de koolzuuranhydrase remmer brinzolamide bevat ) voor de behandeling van open hoek glaucoom of oculaire hypertensie wanneer onvoldoende resultaat bereikt wordt met monotherapie.

Aanpassingen indicaties

CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

• Arzerra  bevat ofatumumab, een monoclonaal geregistreerd voor patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die refractair zijn voor fludarabine en alemtuzumab. Mag nu ook als eerstelijns indicatie voorgeschreven worden in combinatie met chloorambucil of bendamustine voor de behandeling van patiënten met CLL die van tevoren niet behandeld zijn en niet in aanmerking komen voor fludarabine gebaseerde therapie.


• Halaven bevat eribuline, een monoclonaal geregistreerd voor de derdelijns behandeling van patiënten met borstkanker. Mag nu ook gebruikt worden voor de tweedelijns behandeling van deze patiënten.


• Vfend (voriconazole) is actief tegen een breed scala van gisten en draadzwammen, zoals Candida, Aspergillus, Fusarium en Scedosporium. Het middel kan nu ook gebruikt worden voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij patiënten met AML en bij patiënten die beenmerg stamcel therapie ondergaan.

Uitkomsten herbeoordeling

De CHMP bevestigt de aanbeveling van de PRAC ten aanzien van  beperkingen met betrekking tot het gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem (RAS)blokkeren. Het RAS is een hormoonsysteem dat de bloeddruk en het volume van vloeistoffen in het lichaam reguleert. Angiotensine-II-antagonisten, ACE-remmers en aliskiren blokkeren het RAS op verschillende manieren en worden onder meer gebruikt bij de behandeling van hypertensie (hoge bloeddruk) en congestief hartfalen (een aandoening waarbij het hart niet genoeg bloed door het lichaam kan pompen).

Beroepsprocedures tegen eerder negatief CHMP advies

In januari 2014 was de CHMP negatief in het oordeel over Masiviera(masitinib), bedoeld voor de behandeling van metastatische alvleesklierkanker. De CHMP maakte zich zorgen over de effectiviteit en de risico’s van het geneesmiddel. Verder waren er destijds twijfels over de kwaliteit van het geneesmiddel. Nu volgde een nieuwe beoordeling, waarbij de CHMP opnieuw concludeert dat de werkzaamheid onvoldoende opweegt tegen de risico’s.

De CHMP blijft ook bij het negatieve oordeel ten aanzien van het middel Nerventra (laquinimod), bedoeld voor de behandeling van relapse/remitting Multiple Sclerose (MS). De CHMP kwam, net als eerder, tot een negatieve baten/risico balans, met name vanwege de toxiciteit bij een beperkte werkzaamheid. 

Verder blijft de CHMP ook bij een negatief oordeel met betrekking totReasanz (serelaxin), bedoeld voor de symptomatische behandeling van acuut hartfalen. De voornaamste overweging hierbij is een niet voldoende aangetoonde werkzaamheid.

Positieve uitkomst procedure Dexamed

Dexamed (dexamfetamine sulphate), geïndiceerd voor de behandeling van ADHD (aandachtstekort stoornis met hyperactiviteit) bij kinderen van 6-17 jaar. Op basis van de evaluatie van de beschikbare gegevens en de discussie binnen het Comité, concludeert de CHMP met meerderheid dat de voordelen van Dexamed opwegen tegen de risico’s bij een tweedelijns indicatie en bij de opgelegde risico minimalisatie maatregelen en heeft de CHMP aanbevolen dat de handelsvergunning in alle betrokken lidstaten, waaronder Nederland, kan worden verleend.

Binnen het CBG waren er zorgen over mogelijk misbruik en verslaving. Belangrijk voor het CBG is de tweedelijnsindicatie en de opgelegde leeftijdsbeperking samen met de nu afgesproken risico minimalisatie maatregelen.  In Nederland is dit geneesmiddel op dit moment al beschikbaar middels apotheekbereiding.

Overig nieuws CHMP

De aanvraag van een uitbreiding van de indicatie bij de behandeling van osteoartrose van de knie en heup ter vermindering van de slijtage van het kraakbeen bij de handelsvergunning voor Protelos (Osseor) is ingetrokken.

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP adviseert positief over het verlenen van handelsvergunningen voor 10 geneesmiddelen, waaronder één geneesmiddel voor geavanceerde therapie.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

• ATMP Spherox (menselijke, autologe, matrix-geassocieerde chondrocyten ) bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met symptomatische articulaire kraakbeendefecten van de femurcondyle en de patella van de knie, waarbij de omvang van het aangetaste gebied niet groter is dan 10 cm².


• Blitzima is een biosimilar van MabThera (rituximab) en bestemd voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom, chronische lymfatische leukemie, ernstige, actieve granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.


• Insulin lispro Sanofi,  is een biosimilar van Humulog (insuline-analoog) en bestemd voor de behandeling van volwassenen met diabetes mellitus die insuline nodig hebben voor de handhaving van normale glucosehomeostase.


• Kyntheum (brodalumab) is een IL-17 receptor antagonist bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis in volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.


• Oxervate (cenegermin) is een recombinante humane zenuwgroeifactor bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige neurotrofe keratitis.


• Reagila (cariprazine) is een partiele dopamine agonist  bestemd voor de behandeling van schizofrenie.


• Ritemvia is een biosimilar van MabThera (rituximab) en bestemd voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom, ernstige, actieve granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.


• Trimbow is een vaste dosis combinatie van beclometasondipropionaat,  formoterolfumaraat-dihydraat en glycopyrronium bestemd voor de onderhoudsbehandeling van matige tot ernstige chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD) in patiënten die niet adequaat worden behandeld door een combinatie van een inhalatiecorticosteroïde en een langwerkende beta2-agonist.


• Tuxella is een biosimilar van MabThera (rituximab) en bestemd voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom, chronische lymfatische leukemie, ernstige, actieve granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis.


• Veltassa (patiromer) is een kaliumbinder bestemd voor de behandeling van hyperkaliëmie.

Aanpassing therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de aanpassing van de indicaties voor:

• Izba (travoprost) is een prostaglandine F2 analoog en nu ook bestemd  voor verlaging van de verhoogde intra-oculaire druk bij pediatrische patiënten van 3 jaar tot 18 jaar met oculaire hypertensie of een pediatrische glaucoom.


• Komboglyze (metformine en saxagliptine) en Onglyza (saxagliptine) zijn antidiabetica en kunnen nu ook in combinatie worden gegeven met dapagliflozin.


• Renvela (sevelamer) en Sevelamer carbonate Zenvita (sevelameer) zijn niet-calciumhoudende fosfaatbinders nu ook bestemd voor de behandeling van pediatrische patiënten ouder dan 6 jaar met een BSA > 0.75m2.


• Zykadia (ceritinib) is nu ook bestemd als monotherapie voor de eerste lijnbehandeling van patiënten met anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positieve gevorderde niet-kleincellig longkanker.

Negatieve adviezen voor nieuwe geneesmiddel (in alfabetische volgorde)

• Adlumiz (anamorelin hydrochloride). Adlumiz was bestemd voor de behandeling van anorexie, cachexie of onbedoeld gewichtsverlies bij patiënten met niet-kleincellige longkanker.


• Menselijke IgG1 monoklonale antistof specifiek voor menselijke interleukine-1 alfa XBiotech. Dit middel was bestemd voor de behandeling van verzwakkende symptomen van gevorderde colorectale kanker.


• Masipro (masitinib). Masipro was bestemd voor de behandeling van systemische mastocytose.

Uitkomst herbeoordeling van vancomycine bevattende antibiotica

In het kader van de strijd tegen antimicrobiële resistentie adviseert de CHMP wijzigingen in de voorschrijfinformatie van geneesmiddelen die het antibioticum vancomycine bevatten. Deze wijzigingen moeten een correct gebruik van deze antibiotica bij de behandeling van ernstige, door grampositieve bacteriën veroorzaakte infecties bevorderen.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 15-18 mei 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

Vier onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben bij elkaar ruim 2,8 miljoen subsidie gekregen van KWF Kankerbestrijding. Dat geld wordt onder meer ingezet voor onderzoek naar begeleiding van patiënten met gynaecologische kanker en voor onderzoek over stamceltransplantatie bij leukemie. Dr. Moniek ter Kuile van de afdeling Gynaecologie kreeg de subsidie samen met prof. Carien Creutzberg van de afdeling Radiotherapie en collega’s van het Erasmus MC in Rotterdam. In het gezamenlijke project onderzoeken ze of het patiënten met seksuele problemen na bestraling voor gynaecologische kanker helpt om begeleid te worden door een gespecialiseerde verpleegkundige. De studie wordt uitgevoerd in samenwerking met alle 11 Nederlandse gynaecologische kankercentra en is een vervolg op een eerder door KWF gefinancierd onderzoeksproject. Prof. Sjoerd van der Burg van de afdeling Medische Oncologie kreeg subsidie voor twee projecten. In het eerste project gaat hij met zijn team op zoek naar het antwoord op de vraag of afweercellen een tumor wel maximaal herkennen. Dit doen ze door te zoeken naar mutaties, zogeheten neo-epitopen. Dit is belangrijk, want hoe meer mutaties in een tumor aanwezig zijn, hoe sneller deze herkend en opgeruimd wordt door het immuunsysteem. Ook willen de onderzoekers uitzoeken of er veranderingen zijn in deze neo-epitopen bij patiënten bij wie dezelfde tumor na de behandeling terugkeert. In het tweede project bepalen Van der Burg en zijn team de rol van specifieke afweercellen bij kanker in het hoofd-halsgebied. De tumoren van patiënten die goed reageren op chemotherapie en bestraling bevatten witte bloedcellen van het afweersysteem. Een groot aantal van deze witte bloedcellen hebben het eiwit CD161 op hun oppervlak. Met de subsidie willen de onderzoekers achterhalen wat de rol is van deze cellen en of hun aantal kan worden vergroot door vaccinatie. Dr. Marieke Griffioen en haar team van de afdeling Hematologie krijgen de subsidie voor een onderzoek naar stamceltransplantatie bij leukemiepatiënten. Het succes van deze behandeling is te danken aan afweercellen van de donor die structuren op de kankercellen van de patiënt herkennen. Helaas kunnen de afweercellen, naast gewenste structuren op kankercellen, ook ongewenste structuren op gezonde lichaamscellen van de patiënt herkennen. Dit kan leiden tot ernstige bijwerkingen. De onderzoekers brengen de gewenste en ongewenste structuren grootschalig in kaart. Hopelijk leidt dit tot een effectievere behandeling en minder bijwerkingen. Dr. Alfred Vertegaal kreeg de subsidie voor zijn onderzoek naar SUMO-eiwitten. Dit zijn kleine eiwitten met een groots effect. Als ze worden gekoppeld aan andere eiwitten kan dit bijvoorbeeld effect hebben op de celdeling. Samen met zijn team van de afdeling Moleculaire Celbiologie en prof. Huib Ovaa van de afdeling Chemische Immunologie en prof. Judith Bovee van de afdeling Pathologie, onderzoekt Vertegaal hoe het SUMO-systeem kan worden gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor kanker. In totaal kende KWF Kankerbestrijding op 1 mei 2017 26,2 miljoen euro toe aan 52 onderzoeksprojecten, uit te voeren door 13 verschillende onderzoeksinstituten in Nederland. De aan het LUMC toegekende bedragen varieerden van 513.061,55 tot 620.638 euro per project. De projecten zijn geselecteerd op basis van hun wetenschappelijke kwaliteit, haalbaarheid en relevantie, en gaan binnen 6 maanden van start.

Bron: LUMC

Het nieuwe geneesmiddel Arzerra® (ofatumumab) van GlaxoSmithKline (GSK) heeft de prestigieuze Galenus Geneesmiddelenprijs 2011 gewonnen. De jury vindt dit nieuwe geneesmiddel de grootste aanwinst voor de farmacotherapie. Ofatumumab is een weesgeneesmiddel, dat kan worden ingezet bij de ernstige aandoening chronische lymfatische leukemie (CLL). CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie. De ziekte ontstaat door kwaadaardige woekering van witte bloedcellen. Door woekering van deze abnormale cellen komen normale cellen in de verdrukking. Bovendien kunnen de abnormale cellen in andere organen infiltreren. De ziekte komt vooral voor bij ouderen, is niet te genezen en leidt in veel gevallen tot de dood. Bij een groot gedeelte van de patiënten met CLL reageert de ziekte niet meer op de huidige beschikbare therapieën. Tot op heden was er voor hen geen verdere behandeling beschikbaar. Met de komst van ofatumumab is voldaan aan de noodzaak van een nieuwe behandeling voor deze groep kwetsbare patiënten. Professor Henk Timmerman, Voorzitter jury Nederlandse Galenusprijzen: “Arzerra is innovatief en van groot belang voor patiënten met CLL die van andere therapeutica geen baat meer ondervinden. Het middel verdient om die redenen de Nederlandse Galenus Geneesmiddelenprijs van 2011 ten volle.” CLL is niet te genezen. De behandeling is gericht op vermindering van symptomen en verlenging van de overleving van patiënten. Patiënten met CLL hebben doorgaans een slechte kwaliteit van leven. Dit is het gevolg van een zeer matige algemene conditie, en vaak maken zij ernstige infecties door. Ofatumumab is het eerste volledig humane monoklonale antilichaam voor de behandeling van CLL. Het geneesmiddel heeft een uniek aangrijpingspunt op de kwaadaardige cellen en vernietigt de tumorcellen. Mensen die niet (goed) meer reageren op de bestaande behandeling zijn gebaat bij ofatumumab. In totaal zijn er circa 2700 patiënten met de ziekte. Daar komen ieder jaar ongeveer 600 patiënten bij. Het werkingsmechanisme van ofatumumab is gebaseerd op de binding aan CD20, een antigeen op de tumorcel. Dit wordt gezien als een zeer specifiek en waardevol aangrijpingspunt voor de behandeling van CLL. De speciale manier waarop ofatumumab aan dit antigeen bindt, zou tot een snelle en effectieve celdood van de CLL-tumorcellen leiden. Celdood treedt zelfs op bij tumorcellen die maar weinig van het CD20-antigeen bevatten. De ontdekking van dit nieuwe werkingsmechanisme kan de hoge respons op ofatumumab verklaren bij deze moeilijk behandelbare patiënten.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

• Besponsa (inotuzumab ozogamicine) is een antistof gericht tegen CD22 en bestemd als monotherapie voor de behandeling van volwassenen met recidief of refractaire CD22-positieve acute lymfatische leukemie (ALL). Het middel is ook bestemd voor volwassenen met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) gerecidiveerde of refractaire B-cel voorloper ALL die gefaald hebben op ten minste 1 tyrosine-kinaseremmer.


• Brineura (cerliponase alfa) is een enzymvervanger en bestemd voor de behandeling van neuronale ceroid lipofuscinose type 2 dat wordt veroorzaakt door een defect in het enzym tripeptidyl peptidase 1. Het middel is aanvaard op grond van ‘buitengewone omstandigheden’.


• Cuprior (trientine tetrahydrochloride) is een chelaatvormer en bestemd voor de behandeling van de ziekte van Wilson bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 5 jaar en ouder die een behandeling met D-penicillamine niet goed kunnen verdragen.


• Erelzi (biosimilar van Enbrel, etanercept) is een TNF alpha-remmer en bestemd voor de behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis, plaque psoriasis bij volwassenen en kinderen.


• Kevzara (sarilumab) is een IL-6 receptor antagonist en bestemd voor de behandeling van reumatoïde artritis.


• Rixathon en Riximyo (biosimilars van MabThera, rituximab) zijn antistoffen gericht tegen CD20 en bestemd voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom, reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis. Rixathon is daarnaast ook bestemd voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie.


• Skilarence (dimethylfumaraat) is een ontstekingsremmer en bestemd voor de behandeling van psoriasis.


• Spinraza (nusinersen) is een antisense oligonucleotide en bestemd voor de behandeling van kinderen met spinale musculaire atrofie (SMA). Het is het eerste geneesmiddel dat direct aangrijpt op de aandoening.

Aanpassing therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de uitbreiding van de indicaties voor:

• Avastin (bevacizumab) is een antistof gericht tegen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en nu ook bestemd voor de combinatiebehandeling met carboplatin en paclitaxel van volwassen patiënten met een eerste recidief van platina-gevoelige epitheliale eierstok-, eileider- of primair buikvlieskanker die niet eerder zijn behandeld met bevacizumab of andere VEGF-remmers of VEGF receptor–gerichte geneesmiddelen.


• Celsentri (maraviroc) is een CCR5-antagonist geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met CCR5-troop HIV-1 en nu ook bestemd voor kinderen vanaf 2 jaar met een minimum lichaamsgewicht van 10 kg. Het middel is ook beschikbaar als 20 mg/ml oplossing en 25 mg en 75 mg tablet


• Opdivo (nivolumab) is een antistof gericht tegen PD-L1 en is nu ook als monotherapie bestemd voor de behandeling van lokaal gevorderd, niet-operabel of gemetastaseerd urotheliaal carcinoom bij volwassenen na het falen van eerdere platina-bevattende therapie.

Intrekking van aanvraag

De aanvraag voor een handelsvergunning voor Solithromycin Triskel EU Services (solithromycine) is ingetrokken. Dit geneesmiddel is bestemd voor de behandeling van ‘community-acquired’ pneumonie (CAP), antrax (via inhalatie) en tularemie (via inhalatie).

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 18 – 21 april 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Imvanex (niet replicerend Ankara Virus), een vaccin voor actieve immunisatie tegen pokken bij volwassenen.


• Lojuxta (lomitapide), bedoeld als middel voor de behandeling van patiënten met homozygote familiale hypercholestrolemie in aanvulling op dieet en andere lipide verlagende middelen met of zonder lipidapherese. Dit betreft een weesgeneesmiddel, welke onder uitzonderlijke omstandigheden toegelaten.


• Lonquex (lipegfilgrastim), bedoeld voor de verkorting van de duur van neutropenie en het verminderen van het risico op febriele neutropenie bij patiënten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapeutica tegen kanker met uitzondering van chronische myeloide leukemie en myelodysplastische syndromen.


• Pomalidomide Celgene (pomalidomide), in combinatie met dexamethason bedoeld voor de behandeling van volwassen patiënten met terugkerende niet op andere behandeling reagerende multipel myeloom (ziekte van Kahler), die tenminste twee andere behandelregimes hebben gehad (inclusief lenalidomide en bortezomib) en die progressie hebben op de laatste behandeling. Voor dit geneesmiddel geldt een vergelijkbaar zwangerschapspreventieprogramma als bij lenalidomide.


• Somatropin Biopartners (somatropin), voor de behandeling van groeiachterstand door een tekort aan een groeihormoon bij kinderen vanaf 2 jaar en adolescenten en vervangingstherapie bij volwassenen die zelf te weinig groeihormoon aanmaken. Dit middel hoeft maar één keer per week gegeven te worden.


• Voncento (Human coagulation factor VIII, human Von Willebrand factor), voor de behandeling van bloedingen en de preventie en behandeling van bloedingen na chirurgische ingrepen bij patiënten met de ziekte Von Willebrand wanneer behandeling met desmopressine onvoldoende werkt of is gecontra-indiceerd. Voor de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Glivec (imatinib), mag nu ook gebruikt worden als onderdeel van chemotherapie bij kinderen voor de behandeling van Philadelphia chromosoom-positieve chronische lymfatische leukemie. De firma zal wel met behulp van een patiëntenregister aanvullende gegevens moeten verzamelen op het gebied van de effectiviteit en bijwerkingen.


• Lucentis (ranibizumab), gaat om uitbreiding van de indicatie met gezichtsverlies ten gevolge van littekenvorming onder het netvlies (choroidale neovascularizatie (CNV)) secondair aan pathologische myopathie.


• Prevenar 13 (pneumococcal polysaccharide conjugaat vaccin), mag nu ook gebruik worden voor actieve immunisatie ter preventie van invasieve ziekten veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae bij volwassenen van 18 jaar en ouder. Dit product was al goedgekeurd voor gebruik bij kinderen en volwassenen vanaf 50 jaar.


• Tysabri (natalizumab), voor de behandeling van relapse-remitting Multiple Sclerose (MS) bij patiënten van 18 jaar ouder met een hoge ziekteactiviteit ook na behandeling met glatiramer acetaat. De uitbreiding van de indicatie naar de behandeling van minder actieve vormen van MS is door de firma teruggetrokken.

Restricties van indicatie

• Trobalt (retigabine), vanwege ernstige bijwerkingen bij langdurig gebruik (verkleuring van de huid, nagels, lippen en oogweefsel, inclusief het netvlies) wordt het gebruik van retigabine beperkt tot  laatste redmiddel voor patiënten bij wie andere geneesmiddelen tegen epilepsie niet werken of hier onvoldoende op reageren. Artsen en apothekers zullen middels een brief (DHPC) worden geïnformeerd.

Terugtrekkingen

• Lysodren (mitotane), er was een aanvraag ingediend voor de behandeling van niet-functionele bijnierschorscarcinoom. De ingeleverde data zijn volgens de CHMP onvoldoende om deze indicatie-uitbreiding toe te kennen. Wel hebben de data nieuwe inzichten gegeven over de werking en bijwerkingen, waardoor de productinformatie wel zal worden aangepast.


• Belviq (lorcaserin hydrochloride), was bedoeld voor de behandeling van obesitas. Deze aanvraag is door de firma ingetrokken omdat zij aangaf de gevraagde extra data niet op tijd te kunnen aanleveren. De CHMP was van mening dat er sprake was van een negatieve baten/risico balans bij dit middel.

Het immuunsysteem reageert bij vrouwen anders dan bij mannen. Dat blijkt uit proefdier­onderzoek van Utrechtse immunologen. Dit betekent dat voorzichtigheid is geboden bij de toepassing bij vrouwen van een mogelijk nieuw medicijn tegen kanker. Vrouwtjesmuizen blijken het muizencoronavirus (familie van het SARS-virus) sneller op te ruimen dan mannelijke soortgenoten. Ze maken ook meer van de stof interferon alfa, die het immuunsysteem stimuleert. Het effect is nog sterker bij muizen waar de onderzoekers de ‘rem’ van het immuunsysteem uitschakelden, de zogenaamde CD200-receptor. Vrouwtjesmuizen zonder deze receptor reageren heel heftig op een virusinfectie. Dat blijkt uit het onderzoek van prof. dr. Linde Meyaard van het UMC Utrecht en collega’s van de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht. Zij analyseerden hoe muizen reageren op virusinfecties. Ze beschreven hun resultaten in het tijdschrift PLoS Pathogens van 17 mei. Een heftige immuunreactie is niet altijd een goede zaak. Meyaard en collega’s laten zien dat de vrouwtjesmuizen het virus weliswaar heel effectief opruimen, maar dat ze ook last hebben van de immuunreactie. Dat blijkt als vrouwtjesmuizen zonder de receptor geïnfecteerd worden met een griepvirus. Het immuunsysteem reageert zo agressief dat longschade ontstaat. Het betekent dat immunologen bij hun onderzoek rekening moeten houden met verschillen tussen mannen en vrouwen. Het wil ook zeggen dat een mogelijk nieuw medicijn tegen leukemie verschillende bijwerkingen kan hebben. Momenteel wordt namelijk een medicijn tegen leukemie getest dat gebaseerd is op het uitschakelen van de CD200-receptor. Op basis van haar resultaten voorspelt Meyaard dat het medicijn bij vrouwelijke patiënten schadelijke immuunreacties veroorzaakt als ze tijdens de behandeling een infectie met bijvoorbeeld met het griepvirus oplopen.

Kinderen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap alcohol heeft gedronken, hebben in hun eerste levensjaren (0 - 4 jaar) een verhoogde kans op een vorm van bloedkanker die vrij zeldzaam is bij kinderen: acute myeloïde leukemie (AML). Franse onderzoekers zetten de resultaten van alle tot nu toe beschikbare onderzoeken op een rij met betrekking tot alcoholconsumptie tijdens de zwangerschap en leukemie. Bron: Stichting Alcohol Research.

De instructies voor het klaarmaken van het leukemiemiddel decitabine (Dacogen) zijn gewijzigd. De nieuwe instructies zorgen voor minder variatie in de concentratie van het eindproduct. De wijziging is het gevolg van een Europese aanscherping van de maximale toegestane dosis van endotoxine pyrogenen per vierkante meter lichaamsoppervlak, bij gebruik van parenterale vloeistoffen. De wijziging gaat per direct in. Decitabine wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met acute myeloïde leukemie (AML). AML is een soort kanker die de bloedcellen aantast. Decitabine wordt voorgeschreven als AML voor de eerste keer wordt vastgesteld. Verdun de gereconstitueerde oplossing van decitabine vanaf nu tot een uiteindelijke concentratie tussen 0,15 en 1,0 mg/ml. Volg hiervoor de nieuwe instructies voor het klaarmaken van decitabine (bijlage bij de DHPC) De productinformatie (SmPC en bijsluiter) zullen met deze nieuwe instructies worden aangepast. De firma Janssen Cilag B.V. heeft hierover een brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, oncologen en ziekenhuisapothekers. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een DHPC op de hoogte gebracht.

Bron: CBG

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP adviseert positief over het verlenen van handelsvergunningen voor 8 geneesmiddelen, waaronder 5 weesgeneesmiddelen.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

• Bavencio (avelumab) is een antineoplastische antistof en weesgeneesmiddel, als monotherapie bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd merkelcelcarcinoom.


• Dupixent (dupilumab) is een humaan monoclonaal antilichaam dat interleukine-4 en interleukine-13 inhibeert en bestemd is voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassen patiënten die kandidaat zijn voor systemische therapie.


• Lutathera (lutetium-[¹⁷⁷Lu]-oxodotreotide) is een radiotherapeutisch weesgeneesmiddel gericht tegen de somatostatine-receptor subtype 2, bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet resectabele of gemetastaseerde, progressieve, goed-gedifferentieerde (G1 en G2) somatostatine receptor positieve gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET).


• Rydapt (midostaurine) is een kinase remmend weesgeneesmiddel,
  - bestemd voor de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie met een FLT3-mutatie in combinatie met daunorubicine en cytarabine inductietherapie en hoge dosis cytarabine consolidatietherapie, gevolgd door Rydapt monotherapie onderhoudsbehandeling voor de patiënten die in complete remissie zijn gekomen.
  - als monotherapie voor de behandeling van patiënten met agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met een geassocieerde hematologische maligniteit (SM-AHN) en mestcelleukemie (MCL).


• Symtuza (darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofoviralafenamide) is een combinatietablet en bestemd voor de  behandeling van HIV-1-infectie bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder).


• Tecentriq (atezolizumab) is een antineoplastisch antistof en
  - als monotherapie bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom na eerder platinum-bevattende chemotherapie of van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet geschikt zijn voor cisplatinum.
  - als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig long carcinoom na eerdere chemotherapie. Patiënten met EGFR-activerende mutaties of ALK-positieve tumor mutaties moeten een mutatie gerichte therapie hebben gehad voordat ze in aanmerking komen voor Tecentriq.


• Verkazia (ciclosporine) is een weesgeneesmiddel, bestemd voor de behandeling van ernstige vernal keratoconjunctivitis bij kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten. Dit geneesmiddel werd beoordeeld volgens de versnelde beoordelingsprocedure.


• Xermelo (telotristat ethyl) is een enzym remmend weesgeneesmiddel, bestemd voor de combinatiebehandeling met somatostatine analoog therapie (SSA) van volwassen patiënten met carcinoïd syndroom-gerelateerde diarree welke inadequaat gecontroleerd wordt door SSA therapie.

Aanpassing therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de uitbreiding van de indicaties voor:

• Bydureon (exenatide) is een lang werkend GLP1-receptor agonist en nu ook bestemd voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus in combinatie met een SGLT2-inhibitor.


• Gazyvaro (obinutuzumab) is een anti-CD20 antistof en nu ook bestemd voor de behandeling van patiënten met eerder onbehandeld gevorderd folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie, gevolgd door onderhoudsbehandeling voor die patiënten in response.


• Humira (adalimumab) is een ontstekingsremmer uit de groep van de tumornecrosefactor blokkers en nu ook bestemd voor de behandeling van chronische niet-infectieuze uveitis bij kinderen vanaf 2 jaar die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor confessionele therapie.


• Keytruda (pembrolizumab) is een antineoplastisch antistof en nu ook als monotherapie bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom na eerder platinum-bevattende chemotherapie of van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor behandeling met cisplatinum-bevattende chemotherapie.


• RoActemra (tocilizumab) is een IL-6 receptor blokker en nu ook bestemd voor de behandeling van reuscelartritis en artritis temporalis bij volwassen patiënten.


• Signifor is een analoog van het natuurlijke hormoon somatostatine en nu ook bestemd voor de ziekte van Cushing bij patienten die niet in aanmerking komen voor chirurgie of onvoldoende hebben gereageerd op chirurgie. 


• Sovaldi (sofosbuvir) is een nucleotide analoog en nu ook bestemd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij adolescenten vanaf 12 jaar oud.


• Vimpat (lacosamide) is een anti-epilepticum en beschikbaar als adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie en nu ook beschikbaar voor kinderen vanaf 4 jaar.

Negatieve adviezen voor nieuwe geneesmiddelen (in alfabetische volgorde)

• Fanaptum (iloperidon). Fanaptum was bestemd voor de behandeling van schizofrenie.


• Onzeald (etirinotecan pegol). Onzeald was bestemd voor de behandeling van patiënten met borstkanker met hersenmetastasen, die eerder lokale behandeling hebben ondergaan (chirurgie en/of radiotherapie) en systemische anthracycline, taxaan en capecitabine, tenzij de patiënten niet geschikt waren voor deze behandelingen.

Intrekking van aanvraag

De aanvraag voor een handelsvergunning voor Infinia (alfa-1-antitrypsine) is ingetrokken. Dit geneesmiddel was bestemd voor de behandeling van volwassenen met een longziekte als gevolg van een aangeboren tekort aan alfa-1-antitrypsine.

Inperking gebruik van gadolinium contrastmiddelen bij MRI-scans

In een Europese herbeoordeling is aangetoond dat bij gebruik van gadolinium- contrastmiddelen bij MRI-scans, een restant achterblijft in de hersenen. Dit speelt vooral bij zogenaamde lineaire gadolinium-contrastmiddelen. Er zijn tot nu toe geen aanwijzingen dat dit schadelijk is. 
 
Uit voorzorg beveelt het Europees geneesmiddelenagentschap EMA aan om een deel van de contrastmiddelen te schorsen of het gebruik ervan in te perken.  De definitieve beslissing over deze voorzorgsmaatregel ligt nu bij de Europese Commissie.
 
In Nederland is het gebruik van deze lineaire contrastmiddelen laag. De Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) heeft aan het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) laten weten dat de radiologen vooral andere gadolinium-contrastmiddelen gebruiken bij MRI-scans.
Van de producten waarvan EMA adviseert te schorsen zijn Omniscan en Optimark op de Nederlandse markt.
 
Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen bespreekt in de komende vergadering de gevolgen van deze EMA-aanbeveling voor de Nederlandse situatie.

Heronderzoek van arbitrageprocedure

De aanvrager voor Alcover 750 mg, 1250 mg, 1750 mg granules (natriumoxybaat) heeft verzocht om een heronderzoek van het CHMP-advies van juni 2017. Na ontvangst van de redenen voor het verzoek zal de CHMP het advies heronderzoeken en een definitief advies uitgeven.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 17-20 juli 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

De CHMP heeft positief geadviseerd over het nieuwe influenzavaccin Fluenz (levend verzwakt virus) dat via de neus wordt toegediend. Dit vaccin is ontwikkeld voor de profylaxe van griep bij kinderen vanaf 24 maanden tot 18 jaar. De CHMP adviseerde verder positief over de uitbreiding van de indicatie voor Lucentis (ranibizumab) met visusstoornissen als gevolg van diabetisch macula-oedeem. Ook voor Sprycel (dasatinib) werd de indicatie uitgebreid met behandeling van volwassen patiënten met myeloïde leukemie. Voor Sutent (sunitinib) werd uitbreiding van de indicatie goedgekeurd voor behandeling van volwassenen met pancreaskanker.

Positieve adviezen

Het Comité heeft een positief advies uitgebracht over het verlenen van een handelsvergunning voor het influenzavaccin Fluenz (levend verzwakt virus) dat via de neus wordt toegediend. Het vaccin is ontwikkeld voor influenzaprofylaxe bij kinderen vanaf 24 maanden tot 18 jaar. De onderbouwing van de werkzaamheid van dit vaccin voor volwassenen werd nog niet overtuigend bevonden.

Nieuwe indicaties

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor uitbreiding van de therapeutische indicaties van: Lucentis (ranibizumab) met visusstoornissen door diabetisch macula-oedeem. Er zijn afspraken gemaakt met de aanvrager over het doen van onderzoek naar langetermijn effecten; Sprycel (dasatinib) met de eerstelijnsindicatie behandeling van volwassen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, philadelphia-chromosoom-positieve myeloïde leukemie in de chronische fase; Sutent (sunitinib) met behandeling van volwassen patiënten met inoperabele of gemetastaseerde, gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas met ziekteprogressie.

Nieuwe generieke geneesmiddelen

Er is door de CHMP tevens positief geadviseerd over de volgende generica: Iasibon (ibandroninezuur) voor de preventie van skeletaandoeningen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen, en voor de behandeling van door de tumor geïnduceerde hypercalcemie met of zonder metastasen. Iasibon is een generieke vorm van Bondronat. Potactasol (topotecan) voor de behandeling van gemetastaseerd ovariumcarcinoom, kleincellig longcarcinoom en cervixcarcinoom. Potactasol is een generieke vorm van Hycamtin. Docetaxel Teva Pharma (docetaxel) voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, kleincellig longcarcinoom en gemetastaseerd prostaatcarcinoom.

Herziening aanbevelingen voor Fabrazyme

Het Comité heeft eerdere aanbevelingen voor het gebruik van Fabrazyme (algalsidase-bèta) tijdens het huidige leveringstekort herzien. De CHMP adviseert artsen om Fabrazyme weer voor te schrijven in de dosering die wordt aanbevolen in de SmPC, afhankelijk van de beschikbaarheid van enzymsubstituten en de ernst van de ziekte.

Herbeoordeling Invirase afgerond

De CHMP heeft de herbeoordeling afgerond van Invirase (saquinavir) die werd gestart na aanwijzingen van verlenging van de QT- en PR-intervallen bij gezonde vrijwilligers. Het Comité is van mening dat de klinische balans tussen de baten en de risico"s van de combinatiebehandeling van Invirase plus ritonavir-boosting bij volwassen patiënten met HIV-1-infectie, nog steeds positief is. De CHMP adviseert echter behandelingnaïeve patiënten in de eerste week van behandeling uit voorzorg een lagere dosis Invirase te geven. De CHMP heeft de firma gevraagd onderzoek te starten naar het potentiële risico van hartritmestoornissen bij behandelingnaïeve patiënten die de lagere dosis Invirase krijgen in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Herbeoordeling fibraten afgerond

De CHMP heeft de herbeoordeling afgerond van bezafibraat, ciprofibraat, fenofibraat en gemfibrozil en komt tot een positief oordeel ten aanzien van de klinische baten-risico balans. Het Comité adviseert wel deze geneesmiddelen niet langer voor te schrijven als eerstelijnsbehandeling, behalve bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie of aan patiënten die geen statines kunnen gebruiken. Fibraten zijn geneesmiddelen die al lang worden gebruikt voor de regulering van de lipidenconcentraties (zoals cholesterol en triglyceriden) in het bloed.

Besluit tot harmonisatie na verwijzing

De CHMP heeft een positief advies uitgebracht over harmonisatie van de productinformatie voor het voorschrijven van drie geneesmiddelen. De beoordeling werd uitgevoerd om de verschillen in de productinformatie binnen Europa te harmoniseren. De betreffende geneesmiddelen zijn: Fortum (ceftazidime), een antibioticum voor de behandeling van infecties, zoals in het ziekenhuis opgelopen longontsteking, gecompliceerde infecties van de huid en weke delen, bot- en gewrichtinfecties, chronische otitis media, gecompliceerde intra-abdominale infecties, meningitis en gecompliceerde urineweginfecties en bij deze infecties optredende bacteriëmie; Tazocin (piperacilline/tazobactam), een antibioticum voor de behandeling van ernstige pneumonie, gecompliceerde urineweginfecties, gecompliceerde intra-abdominale infecties, gecompliceerde infecties van de huid en weke delen, en bij deze infecties optredende bacteriëmie. Vascace Plus (cilazapril/hydrochloorthiazide) voor de behandeling van hypertensie bij patiënten van wie de bloeddruk niet afdoende gereguleerd kan worden met cilazapril alleen.

Herbeoordeling Octagam

De CHMP is de herbeoordeling begonnen van Octagam en verwante producten (humaan normaal immunoglobuline). Dit is het gevolg van de eerdere advies tot schorsing van de handelsvergunning van Octagam vanwege een verhoogde kans op trombo-embolische gebeurtenissen bij patiënten die met dit middel behandeld worden.

Mandy Lauw: ‘Hypercoagulability in hematological malignancies’. Patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) hebben het grootste risico op trombose tijdens de eerste weken van de inductiebehandeling, de eerste fase van de behandeling. Dat geldt vooral bij een behandeling met het geneesmiddel asparaginase. Tot deze conclusies komt Mandy Lauw in haar onderzoek naar het vóórkomen, het ziektebeloop en de preventie van veneuze trombose bij patiënten met bloedkanker. Veneuze trombose is het ontstaan van stolsels in de bloedvaten. Patiënten met kanker hebben daar meer kans op en zeker patiënten met bloedkanker, zoals lymfoom, multipel myeloom en leukemie. Dit geldt vooral voor patiënten met ALL. Veneuze trombose kan levenslang pijnklachten veroorzaken of zelfs tot sterfte leiden. Soms moeten artsen vanwege trombose de behandeling van ALL onderbreken, uitstellen of afbreken. In dat geval wordt de kans op overleving of op een complete remissie, waarbij alle ziektekenmerken verdwijnen, kleiner. Lauw geeft in haar proefschrift een nadere toelichting op de relatie tussen veneuze trombose en bloedkanker. Ze onderzocht hierbij twee specifieke risicofactoren die stollingsneiging verhogen: een genmutatie (JAK2V617F) en nucleosomen (kleine DNA-fragmenten). Daarnaast beschrijft ze het vóórkomen, de risicofactoren en de preventie van trombose bij ALL. Ze eindigt met het protocol van een multicenter studie naar trombosepreventie bij ALL-patiënten in Nederland.

Patiënten met de zeldzame aangeboren stofwisselingsziekte D-2-HGA ondervinden vanaf hun eerste levensjaren neurologische afwijkingen en overlijden vaak voor hun achttiende. Het onderzoek van Martijn Kranendijk om verschillende varianten van deze ziekte te karakteriseren, resulteerde in de ontdekking van een nieuwe variant, D-2-HGA type II. Hij promoveert op 9 januari 2012 aan VUmc. Patiënten met D-2-HGA (D-2-hydroxyglutaaracidurie) hebben vaak afwijkingen als een ontwikkelingsachterstand, epilepsie, spierzwakte en hartfalen. De aandoening is zeldzaam en ontbeert effectieve therapie. Oorspronkelijk kende men alleen het genetisch defect van D-2-HGA type I, dat ongeveer vijftig procent van de totale D-2-HGA populatie bestreek; van de overige vijftig procent was het defect nog onopgehelderd. Tijdens zijn onderzoek ontdekte Kranendijk een nieuwe variant van D-2-HGA, nu gedefinieerd als D-2-HGA type II, wat hem een publicatie in Science opleverde. Bij patiënten met deze variant zijn mutaties gevonden in het IDH2-gen, met overproductie en accumulatie van de metaboliet D-2-HG als gevolg. Dit zijn dezelfde mutaties als degene die gerapporteerd zijn bij veel verschillende typen hersentumoren en leukemie. Laboratoriumexperimenten toonden aan dat enzymremmers effectief zijn voor het verlagen van de D-2-HG overproductie, een mogelijke therapeutische strategie voor de behandeling van D-2-HGA type II en tevens een mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt voor de behandeling van hersentumoren en leukemie. Nu de genetische, enzymatische, metabole en klinische karakteristieken van D-2-HGA type I en D-2-HGA type II in kaart zijn gebracht, is het ophelderen van de pathofysiologische mechanismen de volgende stap. Dat is een stap dichterbij het ontwikkelen van een effectieve behandeling van deze ziekten.

Eline Aukema: ‘Care for consequences in children treated for leukemia or brain tumor’. In Nederland krijgen ongeveer zeshonderd kinderen per jaar de diagnose kanker, van wie 110 een hersentumor hebben en 140 leukemie. Als gevolg van de steeds betere behandelingsmogelijkheden is de overlevingskans van deze kinderen aanzienlijk hoger dan voorheen, maar dit succes heeft helaas wel een prijs, constateert Aukema. Kinderen hebben na succesvolle genezing van een hersentumor en leukemie vaak last van zogenoemde “late effecten” van de behandeling - niet alleen lichamelijke -, maar vaak ook neurocognitieve en psychosociale problemen. Meer dan één op de drie kinderen loopt bijvoorbeeld het risico op verminderde kwaliteit van leven; daarbij kan het gaan om verminderd fysiek, psychisch of sociaal functioneren. De behoefte voor nazorg bij deze ex-patiënten is groot maar wordt niet altijd op tijd onderkend. Aukema constateerde bij sommige van de behandelde kinderen schade aan de witte stof in de hersenen; dit leidt tot een tragere informatieverwerking. Zij pleit voor meer onderzoek naar interventiemogelijkheden als neurofeedback om de neurocognitieve late effecten bij kinderen die behandeld zijn voor een hersentumor te verminderen. Uit haar onderzoek blijkt verder dat nazorg nodig is voor alle kinderen die behandeld zijn voor een hersentumor. Ze pleit dan ook voor systematische nazorg na de behandeling.

De vorming van bloed vindt plaats via een hiërarchisch georganiseerd systeem van celdeling en uitrijping, met de bloedvormende stamcel aan het hoofd. Het afremmen of juist stimuleren van specifieke eiwitten die betrokken zijn bij celdeling heeft verschillende effecten op normale en leukemische stamcellen, zo blijkt uit onderzoek van UMCG-promovendus Marta Capala. Leukemie is een gevolg van fouten in het systeem van bloedvorming. Bij de behandeling wordt vaak chemotherapie toegepast. Dit lijkt in eerste instantie afdoende te werken, maar na verloop van tijd keert de ziekte vaak terug. De chemotherapie bestrijdt wel de leukemische dochtercellen, die zich snel delen, maar de leukemische stamcellen blijken relatief ongevoelig voor de behandeling. Zowel de normale als de leukemische stamcellen bevinden zich op speciale plekken in het menselijk beenmerg, de zogeheten stamcelniche. Capala bestudeerde het proces van stamceldeling in deze niches. Gedacht wordt dat bloedvormende stamcellen op een asymmetrische manier delen: bij de celdeling ontstaat er één nieuwe stamcel en één cel die langzaam rijpt tot een volwassen bloedcel. Bij leukemie zou sprake kunnen zijn van symmetrische celdeling, waarbij twee nieuwe stamcellen ontstaan en het aantal stamcellen dus toeneemt. Met behulp van time-lapse-microscopie toetste Capala de hypothese dat bepaalde eiwitten een rol spelen bij de aansturing van celdelingen. Het afremmen of juist stimuleren van specifieke eiwitten bleek verschillende effecten te hebben op normale en leukemische stamcellen. Bovendien bleek het afremmen van een bepaald eiwit grote gevolgen te hebben voor de activiteit van de mitochondriën, die de energiehuishouding van de cel regelen. Vooral in leukemische cellen leidde verlaging van het eiwit tot verlies van mitochondriële functies. Dit inzicht biedt aanknopingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe behandelmethodes. Marta Capala (1983) studeerde Geneeskunde in Krakow, Polen, en volgde daarna het Medical and Pharmaceutical Drug Innovation Topmaster-programma van de Graduate School of Medical Sciences van het UMCG. Zij verrichtte haar onderzoek in het kader van het onderzoeksprogramma Stem Cells, Aging, Leukemia en Lymphoma van onderzoeksinstituut CRCG. Financiering kwam van het CRCG en NWO. Capala zet haar loopbaan voort als AIOS Radiotherapie bij het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Imbruvica (ibrutinib), bedoeld voor de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair mantel cel lymfoom (MCL) en van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één andere therapie hebben ondergaan of als eerste behandeling bij de aanwezigheid van 17p deletie of TP53 mutatie bij patiënten waarbij chemo-immunotherapie ongeschikt is.


• Zydelig (idelalisib), bedoeld in combinatie met rituximab voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één andere therapie hebben ondergaan of als eerste behandeling bij de aanwezigheid van 17p deletie of TP53 mutatie bij patiënten waarbij chemo-immunotherapie ongeschikt is en als monotherapie bij folliculair lymfoom na ten minste twee behandelingen.


• Xultophy (insulin degludec / liraglutide), een combinatie product, bedoeld voor de behandeling van diabetes mellitus type II ter verbetering van de bloedglucoseregulatie in combinatie met orale bloedsuikerverlagende geneesmiddelen indien de werkzame stoffen alleen of in combinatie met basaal insuline geen adequate bloedglucoseregulatie geven.


• Accofil (filgrastim), een biosimilar van Neupogen en derhalve voor dezelfde indicaties geregistreerd.

Aanpassing  indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende aanpassingen van de indicatie:

• Baraclude (entecavir), het gebruik is uitgebreid naar kinderen tussen 2-18 jaar, maar alleen met een gecompenseerde leverziekte en alleen bij nucleoside-naïeve patiënten.


• Busilvex (busulfan), een uitbreiding van de indicatie als voorbereidende behandeling voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten, maar alleen als ze kandidaat zijn voor een verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime.


• Ecalta (anidulafungin), een uitbreiding van de indicatie naar patiënten met invasieve candidiasis, zodat nu ook patiënten met te weinig neutrofiele cellen het geneesmiddel kunnen gebruiken.


• Humira (adalimumab), uitbreiding van de indicatie waardoor het middel nu ook gebruikt kan worden voor de behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen van 6 jaar en ouder, die onvoldoende reageren op andere behandelingen.


• Ozurdex (dexamethason), een uitbreiding van de indicatie naar toediening in het oog voor de behandeling van diabetes maculair oedeem, bij patiënten die onvoldoende reageren op niet-corticosteroïden therapie dan wel deze niet kunnen gebruiken, of bij patiënten met een kunstlens.


• RoActremra (tocilzumabum), een uitbreiding naar een eerstelijnsindicatie voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.


• Xgeva (denosumab), een uitbreiding van de indicatie naar behandeling van reusceltumor van het bot in volwassenen en in adolescenten met een volgroeid lichaam.

Uitkomst herbeoordelingsprocedure morning-afterpil

Zie: Morning-afterpil geschikt voor alle vrouwen, ongeacht het lichaamsgewicht (24 juli 2014).

Terugtrekking aanvraag handelsvergunning

De aanvraag voor een handelsvergunning voor Neofrodex(dexamethason acetaat), voor de behandeling van multiple myeloom, is door de firma teruggetrokken. Als reden wordt aangegeven dat het voor het bedrijf onmogelijk is om op tijd additionele data betreffende de kwaliteit aan te leveren. De CHMP had om deze aanvullende data gevraagd om verzekerd te zijn van een voldoende constante kwaliteit van het geneesmiddel.

CMDh besluit over PRAC aanbeveling methadondrank met povidon als hulpstof

De CMDh heeft besloten om de handelsvergunningen te schorsen van methadondranken die povidon met een hoog moleculair gewicht als hulpstof bevatten. Dit is in lijn met de eerder uitgebrachte PRAC aanbeveling. In Nederland zijn geen povidon-bevattende methadondranken op de markt.

Patiënten die op jeugdige leeftijd met succes voor de ziekte van Hodgkin behandeld zijn, ontwikkelen vaak later een maligne aandoening. In 15 centra in de VS, Engeland en Nederland werd het risico hiervoor onderzocht. 1.380 kinderen jonger dan 16 jaar werden na een behandeling voor M. Hodgkin gemiddeld 11,4 jaar gevolgd. Het totaal aantal nieuwe maligne aandoeningen bedroeg 79: 26 gevallen van leukemie (na gemiddeld 4 jaar), 6 gevallen van non-Hodgkin (na gemiddeld 14 jaar), 47 carcinomen en sarcomen (na gemiddeld 19 jaar). Een derde van de tumoren bestond uit mammacarcinomen. Leukemie en non-Hodgkin traden vooral na intensieve chemotherapie op. Mamma-en thyreoïdcarcinomen kwamen vooral voor na intensieve bestraling en meestal aan de rand van het bestraalde gebied. Een regelmatige screening op mammacarcinomen lijkt gewenst bij vrouwelijke patiënten behandeld voor M. Hodgkin. Bron: FUS 96/12/214

Patiënten met de zeldzame aangeboren stofwisselingsziekte D-2-HGA ondervinden vanaf hun eerste levensjaren neurologische afwijkingen en overlijden vaak voor hun achttiende. Het onderzoek van Martijn Kranendijk om verschillende varianten van deze ziekte te karakteriseren, resulteerde in de ontdekking van een nieuwe variant, D-2-HGA type II. Hij promoveert op 9 januari 2012 aan VUmc. Patiënten met D-2-HGA (d-2-hydroxyglutaaracidurie) hebben vaak afwijkingen als een ontwikkelingsachterstand, epilepsie, spierzwakte en hartfalen. De aandoening is zeldzaam en ontbeert effectieve therapie. Oorspronkelijk kende men alleen het genetisch defect van D-2-HGA type I, dat ongeveer vijftig procent van de totale D-2-HGA populatie bestreek; van de overige vijftig procent was het defect nog onopgehelderd. Tijdens zijn onderzoek ontdekte Kranendijk een nieuwe variant van D-2-HGA, nu gedefinieerd als D-2-HGA type II, wat hem een publicatie Science opleverde. Bij patiënten met deze variant zijn mutaties gevonden in het IDH2-gen, met overproductie en accumulatie van de metaboliet D-2-HG als gevolg. Dit zijn dezelfde mutaties als degene die gerapporteerd zijn bij veel verschillende typen hersentumoren en leukemie. Laboratoriumexperimenten toonden aan dat enzymremmers effectief zijn voor het verlagen van de D-2-HG overproductie, een mogelijke therapeutische strategie voor de behandeling van D-2-HGA type II en tevens een mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt voor de behandeling van hersentumoren en leukemie. Nu de genetische, enzymatische, metabole en klinische karakteristieken van D-2-HGA type I en D-2-HGA type II in kaart zijn gebracht, is het ophelderen van de pathofysiologische mechanismen de volgende stap. Een stap dichterbij het ontwikkelen van een effectieve behandeling van deze ziekten.

Het KWF heeft 7 oncologische onderzoeksprojecten van het Leids Universitair Medisch Centrum beloond met een totale subsidie van ruim 2,6 miljoen euro. Dankzij de subsidie kunnen 7 LUMC-onderzoekers volgend jaar van start met onderzoeken naar onder meer baarmoederkanker, darmkanker en leukemie. Dr. Wilma Mesker start in 2017 samen met prof. Rob Tollenaar met een onderzoek naar tumor-stroma in darmkanker. Doel van dit onderzoek is te voorkomen dat een patiënt met darmkanker onder- of juist overbehandeld wordt door een betere herkenning van agressieve en niet-agressieve tumoren. Gynaecoloog Mariëtte van Poelgeest doet onderzoek naar vulvacarcinoom (schaamlipkanker), patholoog Tjalling Bosse ontvangt een Bas Mulder Award (Young Investigator Grant) voor onderzoek naar baarmoederkanker. Ook prof. Hendrik Veelken, afdelingshoofd Hematologie, start in 2017 een nieuw onderzoek dankzij het KWF. Zijn onderzoek richt zich op lymfklierkanker (Hodgkin en non-Hodgkin). Interventieradioloog Arian van Erkel zet zijn subsidie in voor onderzoek naar leverkanker. Het KWF kende landelijk subsidies toe aan 9 ‘unieke hoogrisicoprojecten’ voor baanbrekende onderzoeksideeën. Twee van die subsidies gingen naar LUMC-onderzoekers. Dr. Marieke Griffioen gebruikt haar subsidie voor onderzoek naar leukemie, dr. Franck Lebrin zet in op een verbetering van de behandeling bij hersentumoren, borstkanker en darm- en endeldarmkanker. KWF selecteerde de onderzoeksprojecten op basis van hun wetenschappelijke kwaliteit, haalbaarheid en relevantie.

Bron: VUmc

– Van 6–9 oktober vond de maandelijkse bijeenkomst van de PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) plaats. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd in de PRAC. De PRAC voltooide de herbeoordelingen van testosteron-bevattende geneesmiddelen, Iclusig (ponatinib), en valproaat-bevattende geneesmiddelen.
Herbeoordelingen PRAC
Testosteron-bevattende geneesmiddelen (Andriol, Androgel, Nebido, Sustanon, Testim, Tostran) – De PRAC heeft de herbeoordeling afgerond van testosteron-bevattende geneesmiddelen naar aanleiding van zorgen over ernstige bijwerkingen op hart en bloedvaten, inclusief hartaanval. Het comité vond geen consistent bewijs dat het gebruik van testosteron het risico op hartproblemen vergroot bij mannen die zelf niet voldoende testosteron produceren (hypogonadisme). De PRAC is van mening dat de voordelen van testosteron-bevattende geneesmiddelen blijven opwegen tegen de risico’s en dat deze middelen uitsluitend moeten worden ingezet wanneer een tekort aan testosteron is bevestigd door zowel symptomen als laboratoriumtesten.
Iclusig (ponatinib) – Iclusig wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde vormen van leukemie (kanker van de witte bloedcellen). Deze herbeoordeling door de PRAC vond plaats om het risico op trombose (bloedstolsels) of blokkade van de (slag)aders te onderzoeken en na te gaan of maatregelen noodzakelijk zijn om dit risico te verkleinen. De PRAC is van mening dat de voordelen van Iclusig blijven opwegen tegen de risico’s, maar dat de productinformatie aangepast dient te worden met betrekking tot het risico op trombose en blokkade van de slagaders. De PRAC heeft geconcludeerd dat, hoewel het risico waarschijnlijk dosisafhankelijk is, er onvoldoende gegevens zijn om een dosisverlaging aan te bevelen. Bovendien is een lagere dosis mogelijk niet voldoende effectief. De aanvangsdosering is derhalve onveranderd.
Valproaat-bevattende geneesmiddelen (Depakine, Orfiril, natriumvalproaat, valproïnezuur) - De PRAC heeft de aanbeveling gedaan de beperkingen van het gebruik van valproaat-bevattende geneesmiddelen door vrouwen en meisjes verder aan te scherpen en vrouwen beter te informeren over de risico’s van gebruik van valproaat tijdens de zwangerschap. Zie voor de volledige informatie het webbericht over deze herbeoordeling.
De PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) speelt als geneesmiddelenbewakingscomité een belangrijke rol bij het toezicht op de risico’s van humane geneesmiddelen in Europa en komt maandelijks bijeen bij het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA). De PRAC geeft aanbevelingen en advies aan de CHMP (Committee on Medicinal Products for Human Use), het geneesmiddelenbeoordelingscomité en de CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures), omtrent de risico’s van geneesmiddelen toegelaten in de Europese Unie.

De Handreiking waarmee adviesbureaus de magneetveldzone bij bovengrondse hoogspanningslijnen kunnen uitrekenen, is in 2013 geactualiseerd (versie 3.1). Het RIVM heeft deze bureaus een zogeheten toepassingstest laten uitvoeren om te controleren of ze volgens de nieuwe Handreiking kunnen werken. Vier van de zes deelnemende bureaus hebben de test met goed gevolg afgelegd. Hun rekenresultaten vielen binnen het door het ministerie van Infrastructuur en Milieu (IenM) gekozen criterium. Het was nodig de Handreiking te actualiseren omdat vorige versies zich beperkten tot één afzonderlijke hoogspanningslijn. De nieuwe versie (3.1) bevat daarom ook een rekenvoorschrift voor magneetveldzones in situaties waarin twee of meer hoogspanningslijnen dicht bij elkaar liggen. Die kunnen namelijk elkaars magneetveld beïnvloeden. Deze aanpassingen zijn in opdracht van het ministerie van IenM verricht. De aanpassing in de Handreiking was van belang omdat het aantal locaties toeneemt waar hoogspanningsverbindingen zich dicht bij elkaar bevinden. Vanwege een goede ruimtelijke ordening worden nieuwe hoogspanningslijnen zoveel mogelijk met bestaande lijnen gebundeld, waardoor twee rijen masten naast elkaar ontstaan. Ook kan het zijn dat de draden van een nieuwe verbinding worden gecombineerd met die van een bestaande lijn op één rij masten. De Handreiking is voortgekomen uit het voorzorgsbeleid van de overheid voor bovengrondse hoogspanningslijnen uit 2005. Hierin is een magneetveldzone gedefinieerd waarbinnen in nieuwe situaties zo weinig mogelijk woningen, scholen, crèches en kinderdagopvangplaatsen terecht mogen komen. Aanleiding hiervoor was wetenschappelijk onderzoek dat aanwijzingen heeft gevonden dat kinderen die in de buurt van bovengrondse hoogspanningslijnen wonen een grotere kans hebben om leukemie te krijgen.

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP adviseert positief over het verlenen van handelsvergunningen voor 10 geneesmiddelen, waaronder 1 weesgeneesmiddel.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

• Cyltezo is een biosimilar van Humira (adalimumab) bestemd voor de behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, axiale spondyloartritis, artritis psoriasis, psoriasis, plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, hidradenitis suppurativa, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis.


• Elebrato Ellipta en Trelegy Ellipta zijn vaste dosis combinaties van fluticasonfuroaat, umeclidinium en vilanterol bestemd voor de onderhoudsbehandeling van matige tot ernstige chronische obstructieve pulmonaire ziekte (COPD) in patiënten die niet adequaat worden behandeld door een combinatie van een inhalatiecorticosteroïde en een langwerkende beta2-agonist.


• Nyxoid (naloxon) is een opioïde antagonist bestemd voor de behandeling van een bekende of vermoede overdosering van opioïden, zich manifesterend door ademhaling en/of depressie van het centraal zenuwstelsel. Zubsolv (buprenorfine / naloxon) is een combinatie van een opioïdagonist en een opioïdantagonist bestemd voor de behandeling van afhankelijkheid van opioïden, binnen een kader van medische, sociale en psychologische behandeling.
  Nyxoid en Zubsolv zijn hybride aanvragen. Dit betekent dat de handelsvergunning voor een deel gebaseerd was op de resultaten van preklinische testen en klinische onderzoeken met een referentiegeneesmiddel en voor een deel op nieuwe gegevens.


• Ontruzant (trastuzumab) is een biosimilar bestemd voor de behandeling van borstkanker in een vroeg stadium of gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde maagkanker. Ontruzant is de eerste biosimilar met trastuzumab dat van de CHMP een positief advies krijgt.


• Tookad (padeliporfine) is bestemd als monotherapie voor de fotodynamische behandeling van niet eerder behandeld, unilateraal, laag risico adenocarcinoom van de prostaat met specifieke kenmerken van de patiënt en de tumor die beschreven staan in de IB tekst.


• Tremfya (guselkumab) is een gehumaniseerd IgG1-monoklonaal-antilichaam dat de werking van interleukine-23 (IL-23) blokkeert bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie.


• VeraSeal (humaan fibrinogeen / humaan trombine) is een weefsellijm bestemd als chirurgie-ondersteunende behandeling  in volwassenen in het geval dat standaard chirurgische technieken niet volstaan. Het wordt gebruikt bij de verbetering van de bloedstolling en als ondersteuning van de hechtingen bij vasculaire chirurgie.


• Zejula (niraparib) is een antineoplastisch weesgeneesmiddel en als monotherapie bestemd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met platina-gevoelig recidief hooggradig sereus epitheel ovariumkanker, eileiderkanker of primaire peritoneaal kanker in response (compleet of partieel) na platina-gebaseerde chemotherapie.

Aanpassing van therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de uitbreiding van de indicaties voor:

• Benlysta (belimumab) is een humaan IgG1λ monoklonaal antilichaam en is nu ook beschikbaar als een oplossing voor injectie voor subcutaan gebruik.


• Firazyr (icatibant) is een selectieve bradykinine B2 receptor antagonist en is nu ook beschikbaar voor kinderen vanaf 2 jaar.


• Stribild (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil) is een antiretroviraal middel en is nu ook beschikbaar voor adolescenten van 12 tot en met 18 jaar met een gewicht vanaf 35 kg.


• Tasigna (nilotinib) is nu ook bestemd voor de behandeling van pediatrische patiënten met nieuw gediagnostiseerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloide leukemie (CML) in de chronische fase. Het middel is ook bestemd voor pediatrische patiënten met chronische fase Philadelphia-chromosoom positieve CML met resistentie of intolerantie voor eerdere therapie, inclusief imatinib.

Uitkomst herbeoordeling negatieve adviezen voor nieuwe geneesmiddelen

De aanvragers voor Adlumiz (anamorelinehydrochloride), Humane IgG1 monoklonale antistof specifiek voor humane interleukine-1 alfa XBiotech (humane IgG1 monoklonale antistof specifiek voor humane interleukine-1 alfa) en Masipro (masitinib) hebben herbeoordelingen aangevraagd van de negatieve adviezen voor deze geneesmiddelen tijdens de vergadering van mei 2017. Het comité heeft de eerste adviezen opnieuw beoordeeld en bevestigt de adviezen, die eerder zijn uitgebracht, om geen handelsvergunning voor deze geneesmiddelen te verlenen.

Het comité geeft verder een negatief advies voor een aanpassing van de therapeutische indicatie van Raxone.

Intrekking van aanvragen

De aanvragen voor de handelsvergunning voor Fulphila (pegfilgrastim), Ogivri (trastuzumab) en Tigecycline Accord (tigecycline) zijn ingetrokken.

Fulphila zou bestemd zijn voor de vermindering van neutropenie bij patiënten die kankerbehandelingen krijgen.
Ogivri zou bestemd zijn voor de behandeling van borstkanker en maagkanker.
Tigecycline Accord zou bestemd zijn voor de behandeling van gecompliceerde infecties van huid en weke delen (cSSTI), uitgezonderd diabetische voetinfecties en gecompliceerde intra-abdominale infecties (cIAI).

Een aanvraag om de indicatie van Opdivo (nivolumab) uit te breiden naar de behandeling van leverkanker is eveneens ingetrokken.

Uitkomst heronderzoek factor VIII geneesmiddelen

De CHMP concludeert dat er geen duidelijk en consistent bewijs is van een verschil in de ontwikkeling van remmers tussen de twee klassen factor VIII-geneesmiddelen. Dit zijn geneesmiddelen verkregen uit plasma en geneesmiddelen gemaakt met behulp van recombinant-DNA-technologie.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 11-14 september 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

Valeria Lascano: ‘The role of APRIL(TNFSf13) in carcinogenesis’. Het onderzoek van Lascano onthult een belangrijke bijdrage van APRIL, een eiwit dat een rol speelt bij het afsterven van cellen, bij darmkanker en chronische lymfatische leukemie. Uit haar onderzoek blijkt dat in patiënten die veel eiwit in hun lichaam hebben, sprake is van een vergevorderd stadium van rectale kanker. Dit zou erop kunnen wijzen dat het niveau van APRIL in het lichaam kan dienen als een diagnostisch hulpmiddel om patiënten te selecteren met een hoog risico op uitzaaiingen zonder dat de primaire kanker bekend is.

Een medicijn uit de jaren vijftig is een goede behandeling voor patiënten met een chronische ontsteking van de dikke darm. Dit blijkt uit het promotieonderzoek van Dirk van Asseldonk, maag-, darm-, leverarts in opleiding. Van Asseldonk promoveert op 4 december bij VUmc. Het medicijn (tioguanine) werd al lange tijd gebruikt om de deling van cellen te remmen in allerlei andere ziektes, waaronder leukemie. Van Asseldonk en zijn collega's zijn een van de eersten die het gebruik van het medicijn hebben onderzocht bij colitis ulcerosa (een chronische ontsteking van de dikke darm). Hoewel andere medicijnen vooralsnog de voorkeur genieten, kan het gebruik van tioguanine als alternatief worden overwogen. De afgelopen jaren werd het gebruik van tioguanine afgeraden vanwege ernstige bijwerkingen. "Wij hebben gekeken of een lage dosis tioguanine toch een goede behandeling kon zijn voor patiënten met colitis ulcerosa", vertelt Van Asseldonk. "Bij deze lagere dosering bleken bijwerkingen van tioguanine weinig voor te komen. 80% van de patiënten was na 2 jaar nog steeds tevreden over het medicijn. Het is natuurlijk fantastisch dat we deze patiënten kunnen behandelen met een medicijn dat meer dan 50 jaar oud is. Ik hoop dat we door verder onderzoek ook andere bestaande medicijnen effectiever kunnen inzetten. Hiermee kunnen we ten eerste patiënten beter behandelen en ten tweede de kosten van de zorg drukken. Gebruik van nieuwe gepatenteerde medicatie is namelijk vaak zeer kostbaar." In hoge doseringen kan tioguanine leverschade veroorzaken. Om die reden hebben Van Asseldonk en zijn collega's de veiligheid van het medicijn onderzocht bij zowel patiënten met colitis ulcerosa als patiënten met de ziekte van Crohn. "Leverschade was te voorkomen door tioguanine in lagere doseringen voor te schrijven, zonder aanwijzingen voor verlies van effectiviteit", zegt Van Asseldonk. "Wij hopen door dit onderzoek patiënten en artsen meer vertrouwen te geven in het gebruik van tioguanine als alternatief medicijn tegen vervelende chronische darmziekten."

Bloedstamcellen zorgen ervoor dat er altijd genoeg van elk type bloedcellen in het lichaam aanwezig is. Dit gebeurt met name door twee processen: deling en specialisatie. Deze processen worden sterk gereguleerd door twee epigenetische eiwitgroepen, de Polycombeiwitten en DNA-methyltransferases (Dnmt’s). Dat concludeert Višnja Radulović in haar proefschrift. Meer begrip van deze epigenetische processen kan bijdragen aan betere methoden voor stamcelonderzoek en inzicht in het ontstaan van leukemie en andere bloedontwikkelingsstoornissen. Polycombeiwitten vormen met onder andere Cbx-eiwitten een polycombcomplex. Dit complex kan, net als Dnmt3a, binden op het DNA in een cel en kan genen aan- of uitschakelen. Radulovic toonde aan dat de precieze samenstelling van het polycombcomplex en de aan- of afwezigheid van Dnmta3 niet alleen de mate van specialisatie van bloedstamcellen bepalen, maar ook deling van deze cellen beïnvloeden. Dit onderzocht zij door de hoeveelheid van diverse Cbx-eiwitten te variëren en het effect daarvan op de cellen te meten. Zij concludeert dat deze Cbx-eiwitten concurreren om een plaats in het complex. Ieder eiwit geeft het complex een andere functie. Zo zorgt binding van Cbx7 vooral voor zelfvernieuwing van de stamcellen. Andere Cbx-eiwitten verdringen Cbx7 en remmen de celdeling juist, maar stimuleren specialisatie. Radulović concludeert dat nauwkeurige regulatie van epigenetische eiwitten essentieel is voor de juiste balans tussen celdeling en celspecialisatie. Haar resultaten suggereren dat diverse epigenetische regulatoren in synergie werken en gezamenlijk het lot bepalen van een bloedstamcel en het lichaam in evenwicht houden. Višnja Radulović (1985) studeerde Biologie aan de Universiteit van Belgrado. Zij deed haar onderzoek bij de afdeling Ageing Biology and Stem Cells bij het European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA) en de Graduate School of Medical Scieces (GUIDE) aan het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd gefinancierd door de NWO. Na haar promotie gaat Radulović werken als postdoc onderzoeker aan de Universiteit van Lund.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft vier positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende geneesmiddelen:

• Scenesse (afamelanotide) is een weesgeneesmiddel voor de behandeling van erythropoëtische protoporfyrie (EPP) bij volwassenen. EPP is een zeldzame ziekte die intolerantie voor licht veroorzaakt. Het is voor het eerst dat patiënten zijn betrokken bij de discussie in de CHMP over de voordelen en risico’s van een geneesmiddel.


• Lynparza (olaparib) is een weesgeneesmiddel voor de behandeling van vrouwen met platinum‑gevoelige, gerecidiveerde, BRCA-gemuteerde (germline of somatisch) ovariumkanker.


• Duavive (bazedoxifene) is een vaste combinatie van geconjugeerd estrogeen met een selectieve estrogeen receptor modulator (SERM) voor de behandeling van menopauzale klachten bij vrouwen bij wie combinatie met progestativa niet aangewezen is.


• Rixubis (nonacog gamma) is een recombinant factor IX product, voor de behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie B.

Aanpassing indicatie

• Xtandi (enzalutamide), voor de behandeling van mannen met metastatische, castratie-resistente prostaatkanker die geen of lichte symptomen hebben na het falen van androgeen deprivatie therapie waarbij chemotherapie nog niet is aangewezen.

Resultaten van twee herbeoordelingen 

De CHMP heeft de herbeoordeling afgerond van de voordelen en risico’s van Iclusig (ponatinib) dat wordt gebruikt bij de behandeling van therapieresistente chronische myeloïde leukemie (kanker van de witte bloedcellen). De CHMP heeft op basis van het PRAC-advies op zijn beurt geadviseerd de productinformatie aan te scherpen om het risico op trombose en blokkade van de slagaders zo klein mogelijk te maken. Er wordt verder onderzoek gedaan naar de optimale dosis. De indicatie blijft onveranderd.

Verder heeft de CHMP de risico’s en werkzaamheid van geneesmiddelen die de antibiotica colistine of colistimethaatnatrium (polymyxines) bevatten opnieuw beoordeeld. Geadviseerd werd de productinformatie aan te passen om veilig gebruik bij de behandeling van ernstige infecties die resistent zijn tegen standaard antibiotica te waarborgen.

Injectie van of infusie met colistimethaat natrium moet worden beperkt tot de behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door hiervoor gevoelige bacteriën bij patiënten waarvoor de behandelopties beperkt zijn, zo mogelijk samen met een ander geschikt antibioticum. 

Voor studenten Geneeskunde en Biomedische wetenschappen is het een grote uitdaging om al tijdens hun studie veelbelovend wetenschappelijk onderzoek te verrichten. Als zij hier intensief bij betrokken zijn, kunnen zij zich na hun studie beter ontwikkelen tot internationaal erkende wetenschappers. Binnen het huidige systeem van financiering van onderzoek is er vaak geen mogelijkheid om dit te realiseren, terwijl het verrichten van wetenschappelijk onderzoek door studenten voor zowel de studenten als voor het wetenschappelijk onderzoek veel kansen biedt. Juist getalenteerde studenten kunnen hieraan een belangrijke bijdrage leveren. Daarom vragen wij u te doneren om het voor een student mogelijk te maken veelbelovend wetenschappelijk onderzoek naar de ontwikkeling van een nieuw levend geneesmiddel te verrichten. De student krijgt de mogelijkheid om betaald een jaar lang onderzoek te doen binnen de afdeling Hematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum. Een belangrijk speerpunt van deze afdeling is het ontwikkelen van levende geneesmiddelen die ingezet kunnen worden in de behandeling van leukemie, lymfeklierkanker en het multipel myeloom. Met een levend geneesmiddel worden geselecteerde of bewerkte afweercellen (T-cellen) van een gezonde donor bedoeld die kunnen worden ingezet voor het bestrijden van de kwaadaardige ziekte van de patiënt. Informatie over het huidige onderzoek is te vinden op onze campagnesite. De ontwikkeling van een nieuw levend geneesmiddel is van grote waarde voor patiënten met kwaadaardige ziekten van bloed of beenmerg. De student zal in het laboratorium afweercellen van een gezonde donor zo bewerken dat deze afweercellen kunnen worden ingezet als effectieve behandeling van de kwaadaardige bloed- of beenmergziekte van de patiënt, zonder schadelijke bijwerkingen te veroorzaken. De student voert dit onderzoek uit in de laatste fase van de studie. Om dit baanbrekend onderzoek mogelijk te maken is geld nodig. Voor de mogelijkheid die de student krijgt om zich te ontwikkelen als onderzoeker op een overzichtelijk project binnen een goed lopend onderzoeksprogramma vragen wij u om uw steun! Voor de behandeling van de bloed- of beenmergziekte van een patiënt is vaak een allogene stamceltransplantatie nodig. Hierbij wordt de zieke bloedvorming van de patiënt vervangen door de gezonde bloedvorming van de stamceldonor. Toch is dit vaak niet voldoende om de ziekte te genezen. Naast het geven van donorstamcellen, is hiervoor het toedienen van afweercellen (T-cellen) van de donor nodig. De werking van deze donor T-cellen is dat deze alles zullen aanvallen wat voor hen lichaamsvreemd is. Omdat ze komen uit een donor en worden toegediend aan een patiënt, kunnen de T-cellen vrijwel alles aanvallen in hun nieuwe omgeving, omdat voor de T-cellen vrijwel alles lichaamsvreemd is. Het gunstige effect van donor T-cellen bestaat uit het aanvallen van resten van de ziekte van de patiënt. Een veelvoorkomende ongunstige bijwerking ontstaat wanneer donor T-cellen ook gezonde weefsels van de patiënt aanvallen. Als na stamceltransplantatie onbewerkte donor T-cellen worden gegeven, kan zowel het gunstige effect als het ongunstige effect optreden. De student gaat een nieuw levend geneesmiddel ontwikkelen dat bestaat uit een selectie van donor T-cellen die zich richten tegen een structuur die zich op de zieke bloedcellen van de patiënt bevindt, maar niet op andere, gezonde organen van de patiënt. Hierdoor kan de ziekte van de patiënt worden onderdrukt zonder daarbij schade aan te richten aan gezonde weefsels. Uit ons onderzoek is al duidelijk geworden welk soort structuren moeten worden aangevallen om ervoor te zorgen dat donor T-cellen zich alleen richten tegen de zieke bloedcellen van de patiënt. De methode om ook daadwerkelijk deze structuren in patiënten aan te vallen, zal verder uitgewerkt worden. De student zal de structuren namaken en donor T-cellen blootstellen aan deze structuren. De donor T-cellen die in staat zijn deze structuren te herkennen, zullen veranderen en bepaalde eiwitten op hun celoppervlak brengen, waardoor juist alleen deze cellen kunnen worden geselecteerd. Dat zal gebeuren met behulp van een magneet en magnetisch geladen antilichamen. De student zal de procedure tot in detail gaan ontwikkelen en testen. Uiteindelijk zal het onderzoek moeten leiden tot de start van een klinische studie waarbij patiënten na een stamceltransplantatie behandeld worden met bewerkte donor T-cellen die alleen de zieke cellen van de patiënt aanvallen en de gezonde weefsels met rust laten. 

Bron: LUMC

Crisantaspase (Erwinase) is in de komende weken niet leverbaar. De firma verwacht het geneesmiddel halverwege december 2016 weer te kunnen leveren. Het tekort is ontstaan door productieproblemen. Crisantaspase wordt gebruikt door een kleine groep patiënten, vooral kinderen, met acute lymfoblastenleukemie (ALL) die een overgevoeligheid hebben ontwikkeld voor E. coli-verkregen asparaginase. Voor deze groep patiënten is geen alternatief beschikbaar. De firma Jazz Pharmaceuticals UK Limited heeft hierover een brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar kinderoncologen en ziekenhuisapothekers. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een DHPC op de hoogte gebracht.

Bron: CBG

Mw. Johanne (Mirelle) A.J. Huijskens, "Cellular immunotherapy; from stem cell to lymphocyte" Om het aantal kankerpatiënten dat aan een infectie overlijdt na een stamceltransplantatie te verminderen, is onderzoek verricht naar de ontwikkeling van een cellulaire immuuntherapie bestaande uit onrijpe T -cellen om het afweersysteem na behandeling te versterken. Er werd een klinisch toepasbaar systeem ontwikkeld voor de productie van deze cellen vanuit stamcellen en er werd bevonden dat vitamine C deze ontwikkeling aanzienlijk verbetert en ook zorgt voor een grotere celopbrengst voor therapie. Ook bleek dat patiënten met een hematologische maligniteit (bepaalde vormen van kanker, waaronder leukemie) verlaagde vitamine C-waardes hebben. Mogelijk kan vitamine C-toediening het herstel van het afweersysteem bevorderen.

Met stamceltransplantaties kun je niet alleen leukemie behandelen, maar ook kinderen genezen die lijden aan ernstige aangeboren aandoeningen zoals thalassemie en sikkelcelziekte. “Wij willen stamceltransplantaties voor deze kinderen nog veiliger en beter maken”, vertelt hoogleraar Kindergeneeskunde Arjan Lankester van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), die op 8 september oreerde. Het LUMC is al tientallen jaren een landelijk verwijscentrum voor stamceltransplantaties bij kinderen met ernstige aandoeningen. Bij stamceltransplantatie worden eerst de eigen, foute stamcellen kapotgemaakt met chemotherapie. Daarna krijgt het kind gezonde stamcellen van een donor, die zich blijvend in het beenmerg nestelen en daar voortaan gezonde bloedcellen aanmaken. Het is een zware behandeling met de nodige risico’s. “Ons onderzoek is er al jaren op gericht om de behandeling beter en veiliger te maken”, vertelt Lankester. Dat proberen de onderzoekers op verschillende manieren. Lankester beschrijft er twee. “We kijken goed naar de meest geschikte dosis chemotherapie en afweeronderdrukkende medicijnen. Geef je te veel, dan ervaart een patiënt schadelijke bijwerkingen. Maar geef je te weinig, dan blijft een deel van de eigen stamcellen in leven. Dan is de kans groter dat de getransplanteerde stamcellen worden afgestoten en dat de ziekte terugkomt.” Door tijdens de behandeling precies te meten hoeveel medicijnen er in het bloed van het kind zitten, kun je de behandeling bijsturen. Een andere verbetering is het in kaart brengen van hoe goed het afweersysteem functioneert na de stamceltransplantatie en om zo nodig in te grijpen. “Dat noemen we immuunmonitoring. Hiervoor gaan we de expertise van onze afdeling en het team van prof. Jacques van Dongen combineren, waardoor een unieke onderzoeksgroep ontstaat.” Een heel andere manier van stamceltransplantatie is stamcelgentherapie. Hierbij worden de eigen stamcellen van een jonge patiënt buiten het lichaam genetisch gerepareerd en weer teruggeven om de ziekte te genezen. Zo komt er geen donor aan te pas en worden – soms gevaarlijke – afstotingsreacties voorkomen. “Samen met prof. Frank Staal uit het LUMC werken we al jaren aan de ontwikkeling van stamcelgentherapie”, vertelt Lankester. “Dat doen we binnen een internationaal samenwerkingsverband. We richten ons met name op de ernstige aangeboren afweerstoornis RAG-SCID en op aangeboren bloedziekten."

Bron: LUMC

Behandeling met het kankermedicijn bendamustine (Levact) kan leiden tot ernstige infecties. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert zorgverleners hier alert op te zijn. De vergrote kans op ernstige infecties, soms met dodelijke afloop, blijkt uit studies en uit een recente analyse van de risico’s bij gebruik van bendamustine. De nieuwe informatie wordt opgenomen in de productinformatie en in de bijsluiter. Bendamustine (Levact) is, alleen in specifieke gevallen, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie, non-hodgkinlymfoom of multipel myeloom. Het medicijn wordt via een infuus gegeven. Advies aan artsen: Gebruik bendamustine alleen binnen de bestaande indicaties en alleen in combinatie met daarvoor geregistreerde middelen; Wees, ook bij behandeling binnen de huidige indicaties, alert op (opportunistische) infecties en cardiale, neurologische en respiratoire toxiciteit; Bendamustine kan leiden tot een tekort aan witte bloedcellen (lymfocytopenie), waardoor patiënten extra vatbaar zijn voor infecties; Wees ook alert bij behandeling van patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met hepatitis B op reactivering van het virus; Infecties kunnen optreden tot ten minste 7-9 maanden na afloop van de behandeling met bendamustine, vooral in combinatie met rituximab; Overweeg bij een optredende infectie tot het staken van de behandeling met bendamustine en/of het geven van aanvullende medicatie.
Bij studies met bendamustine buiten de huidige indicaties en met ongeregistreerde middelen is een verhoogde mortaliteit waargenomen als gevolg van toxiciteit. De firma Astellas heeft over dit onderwerp een brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen (+ in opleiding), oncologen (+ in opleiding), ziekenhuisapothekers (+ in opleiding), de Nederlandse Verenigingen voor Hematologie, Oncologie en Neurologie, de KNMP en de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een DHPC op de hoogte gebracht.

Bron: CBG

Een tandheelkundig focusonderzoek bij patiënten die radiotherapie ondergaan bij een tumor in het hoofd-halsgebied, kan problemen voorkomen. Voor patiënten met hematologische aandoeningen is tandheelkundig ingrijpen voor een behandeling niet altijd noodzakelijk, waardoor er meer tanden en kiezen behouden kunnen worden. Dat concludeert Marleen Schuurhuis in haar proefschrift, waarin zij de noodzaak van een tandheelkundig onderzoek voorafgaand aan een oncologische behandeling onderzoekt. Radiotherapie bij een tumor in het hoofd-halsgebied kan leiden tot blijvende schade aan de speekselklieren waardoor een droge mond ontstaat. Dit geeft meer kans op gaatjes en tandvleesontsteking. Bij het trekken van een tand of kies na de bestraling is er kans op slechte genezing van het kaakbot. Ook chemotherapie voor de behandeling van bloedkanker kan schade veroorzaken, maar dat is meestal tijdelijk. Om afwijkingen in het gebit op te sporen die tijdens of na een behandeling van een tumor voor problemen kunnen zorgen, wordt voor de behandeling een zogenaamd focusonderzoek uitgevoerd. Tot nu toe was het effect van dit onderzoek echter niet bewezen. Schuurhuis toont in haar proefschrift aan dat tandvleesontsteking (parodontitis) de kans op stoornissen in de botgenezing na radiotherapie verhoogt. Daarnaast toont zij aan dat het voor patiënten met leukemie niet noodzakelijk is om voor een behandeling met chemotherapie chronische problemen in de mond te behandelen. Dat is goed nieuws, omdat dat betekent dat zij meer kans hebben dat ze hun tanden en kiezen kunnen behouden. Marleen IJzerman-Schuurhuis (1984) studeerde tandheelkunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Haar onderzoek valt binnen het onderzoeksprogramma GUTS (Guided Treatment in Optimal Selected Cancer Patients) van onderzoeksinstituut CRGG bij het UMCG. Zij is werkzaam als zelfstandige tandarts.

Bron: RUG

Zorg die precies is afgestemd op kankerpatiënten tussen de 16 en 35 jaar (AYA’s). Dat heeft het LUMC gerealiseerd met de AYA-zorg, waar het Leidse umc vanaf woensdag 29 maart officieel mee van start gaat. Deze kick-off vindt van 15.30 tot 16.30 uur plaats op het Boerhaaveplein in het LUMC en alle geïnteresseerden in onze AYA-zorg zijn vanaf 15 uur welkom om hier bij te zijn. Jongvolwassenen met kanker lopen vaak tegen problemen aan op het gebied van uiterlijk, beweging, onderwijs en vruchtbaarheid. Ook zitten zij met maatschappelijke vraagstukken. Het LUMC zorgt ervoor dat de AYA-zorg is afgestemd op de behoeften van deze groep patiënten. Op woensdag 29 maart begint het LUMC met het aanbieden van deze zorg aan patiënten met bot- en wekedelentumoren, leukemie en het Hodgkin-lymfoom (lymfeklierkanker). Later volgt dezelfde zorg voor patiënten met andere vormen van kanker. De behoeften van deze groep patiënten worden tijdens de officiële start van de AYA-zorg besproken. Dagvoorzitter en oncologisch orthopeed Sander Dijkstra zal met aanwezige AYA’s en het overige publiek in gesprek gaan over welke obstakels zij zoal tegenkomen. Onderwerpen die ter sprake komen zijn hun ziekte- en herstelproces, hoe zij tegen het ziek zijn aankijken en welke oplossingen zij zien. Verder komen vragen aan de orde over hoe de jongvolwassenen omgaan met emoties en vragen als: ‘kan ik nog sporten?’ en ‘kan ik later nog een gezin starten of kinderen krijgen?’ Alle vragen worden op een bal geschreven, die de AYA’s vervolgens met Boudewijn Roëll – bronzen medaillewinnaar tijdens de Olympische Spelen in Rio de Janeiro (2016)– in een doel schieten.

Bron: LUMC

Bij patiënten die ibrutinib (Imbruvica) gebruiken en eerder een infectie hebben gehad met het hepatitis B-virus (HBV), kan het virus weer actief worden. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseert daarom artsen om hun patiënten voorafgaand aan de behandeling met ibrutinib te testen op HBV. Ibrutinib is een in 2014 toegelaten geneesmiddel voor de behandeling van verschillende soorten bloedkanker bij volwassenen: mantelcellymfoom (MCL), chronische lymfatische leukemie (CLL) en de ziekte van Waldenström (WM). Het middel wordt pas ingezet als de kanker is teruggekomen of niet reageert op andere behandelingen. Advies aan artsen Test patiënten op een HBV-infectie vóór aanvang van de behandeling met ibrutinib; Consulteer een hepatoloog bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie, vóór aanvang van de behandeling met ibrutinib; Monitor patiënten met een positieve hepatitis B-serologie die ibrutinib nodig hebben, om reactivatie van het HBV-virus te voorkomen. De samenvatting van de productinformatie (SmPC) en de bijsluiter van Imbruvica worden overeenkomstig aangepast. De firma Janssen-Cilag B.V. heeft over dit onderwerp een brief verstuurd, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen (internist-hematologie), oncologen (internist-oncologie) en ziekenhuisapothekers (plus alle genoemde zorgverleners in opleiding). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een DHPC op de hoogte gebracht.

Bron: CBG

Helene Damhofer: ‘Opening new doors: Hedgehog Signaling and the Pancreatic Cancer Stroma’. Het zogenoemde Hedhehog pathway (signaalroute) is een belangrijke route die van invloed is op de ontwikkeling van cellen. Het is bekend dat deze route is verstoord bij een aantal vormen van kanker, zoals leukemie, long en prostaatkanker. Damhofer heeft gekeken naar de invloed van een verstoring bij het ontstaan van alvleesklierkanker. Uit haar onderzoek blijkt dan er meerdere mechanisme van invloed zijn op het Hedgehog pathway die bovendien complexer zijn dan gedacht. Er is weinig bekend over de rol van deze route bij het ontstaan van alvleesklierkanker. Voor haar onderzoek heeft Damhofer gekeken naar welke genen in het niet door kanker aangetaste weefsel van het aangetaste orgaan beïnvloed worden door de Hedgehog route. Ze wilde kijken of ze daaruit iets kon voorspellen over de prognose van de patiënt. Omdat het onderzoek heeft blootgelegd dat er nog veel onbekend is, stelt de promovendus dat medicijnen die deze signaalroute beïnvloeden, terughoudend moeten worden gegeven aan patiënten met alvleesklierkanker.

Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP adviseert positief over het verlenen van handelsvergunningen voor zes geneesmiddelen, waaronder twee biosimilars.

Positieve adviezen voor handelsvergunningen (in alfabetische volgorde)

• Amgevita en Solymbic (adalimumab) zijn beide biosimilars van Humira en bestemd voor de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, axiale spondyloartritis, artritis psoriatica, psoriasis, plaque psoriasis bij kinderen, hidradenitis suppurativa, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis.


• Jylamvo (methotrexaat), nu ook beschikbaar als orale oplossing, is bestemd voor de behandeling van actieve reumatoïde artritis bij volwassenen, polyartritische vormen van ernstige, actieve juveniele idiopathische artritis, wanneer de respons op NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) onvoldoende is gebleken. Daarnaast is het  middel bestemd voor ernstige, therapieresistente, invaliderende psoriasis die niet adequaat reageert op andere vormen van behandeling zoals fototherapie, PUVA en retinoïden; ernstige artritis psoriatica bij volwassenen en voor de onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder.


• Xeljanz (tofacitinib),een Janus kinase (JAK) remmer, is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of die intolerant zijn voor één of meer disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). Xeljanz moet gegeven worden in combinatie met methotrexaat, maar kan ook als monotherapie worden gegeven wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt is.

Aanpassing therapeutische indicaties (in alfabetische volgorde)

Er zijn positieve adviezen gegeven over de uitbreiding van de indicaties voor:

• Revlimid (lenalidomide) is een immunomodulerend middel en nu ook bestemd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan.


• Synjardy (metformine/empagliflozine) is een combinatie van metformine met een SGLT2-remmer. Op basis van de resultaten van de EMPA-REG-studie is de indicatie enigszins gewijzigd en de resultaten van de studie staan beschreven in sectie 5.1 van de productinformatie.

Intrekking van aanvragen

De aanvragen voor de handelsvergunningen van de volgende producten zijn ingetrokken:

• Zioxtenzo (pegfilgrastim) is een biosimilar van Neulasta en zou bestemd zijn voor de behandeling van neutropenie bij kankerpatiënten.

Een aanvraag voor de uitbreiding van de indicatie van Xgeva (denosumab), voor de behandeling van hypercalciëmie ten gevolge van maligniteit (hoge calciumwaarden in het bloed veroorzaakt door kanker), is ingetrokken.

Herbeoordeling dienogest/ethinylestradiol afgerond

De CHMP adviseert dat geneesmiddelen met een combinatie van dienogest 2 mg en ethinylestradiol 0,03 mg gebruikt kunnen blijven worden voor de behandeling van matig ernstige acne, wanneer passende behandelingen op de huid of orale antibiotica niet werkten. Deze geneesmiddelen, die ook zijn goedgekeurd als hormonale anticonceptiva, mogen alleen worden gebruikt bij vrouwen die kiezen voor orale anticonceptie.

Dit is besproken in de bijeenkomst van de CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human Use) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA van 23 - 26 januari 2017. Nederland is in dit comité vertegenwoordigd door 2 medewerkers van het CBG.

Bron: CBG

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft vanmiddag besloten een voorwaardelijke handelsvergunning te verlenen voor het geneesmiddel Thiosix (tioguanine). Dit geneesmiddel kan worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa bij volwassenen. Het geneesmiddel kan gebruikt worden door patiënten die onvoldoende reageren op de reguliere medicatie bij ontstekingen aan de darmen (de ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa). Tioguanine is al decennia in gebruik als werkzame stof in een geneesmiddel bij de behandeling van leukemie. Voor die toepassing wordt het op dit moment nog weinig gebruikt. Een aantal jaren geleden bleek dat deze werkzame stof ook geschikt was voor behandeling van bepaalde groepen patiënten met darmziekten. Bert Leufkens, voorzitter van het CBG: “Met registratie voor deze nieuwe indicatie geeft het CBG een impuls aan drug rediscovery. Het blijft bijzonder als we een bestaand middel kunnen registreren voor een andere indicatie. Ik ben blij dat het CBG dit geneesmiddel nu kan toelaten voor de behandeling van een groep darmpatiënten die onvoldoende baat hebben bij de bestaande geneesmiddelen. Met dit besluit kunnen we dit geneesmiddel blijven bewaken op kwaliteit, werkzaamheid en risico’s.’’ Achtergrond Na een uitvoerige afweging van de werkzaamheid tegen de risico’s heeft het CBG op 30 oktober 2014 vastgesteld dat er meer aanvullend onderzoek nodig is naar de werkzaamheid en effecten op de lange termijn. De voorwaarden waaraan dat aanvullend onderzoek moet voldoen zijn nu vastgesteld. Het CBG vertrouwt erop dat de gegevens voldoende antwoord zullen geven op de gestelde vragen. Na 1 jaar beoordeelt het CBG de tussentijdse resultaten.

Promotie Dhr. Roger A.J. Habets, MSc (Maastricht University). In deze thesis is onderzoek gedaan naar de basale mechanismen onderliggend aan Notch signalering, met het idee om deze bevindingen te vertalen naar nieuwe therapeutische mogelijkheden. Notch signalering speelt een belangrijke rol tijdens de ontwikkeling van het embryo, maar ook tijdens de instandhouding van verschillende weefsels daarna. Zoogdieren hebben vier verschillende Notch receptoren (Notch 1 – 4) en signalering wordt geactiveerd doordat Notch receptoren in de celwand een interactie aangaan met liganden op ernaast gelegen cellen. Bij kanker komt vaak verhoogde Notch signalering voor, o.a. als gevolg van mutaties. Dit leidt tot ligand-onafhankelijke Notch signalering en voor Notch1 komt dit bijvoorbeeld veel voor bij acute lymfatische leukemie. Wij hebben een nieuwe manier gevonden om de groei van deze leukemische kankercellen en daardoor ook tumoren bij muizen te remmen, door gebruik te maken van een veilig geneesmiddel dat al gebruikt wordt voor andere toepassingen. In tegenstelling tot wat wij aanvankelijk dachten blijken deze effecten niet afhankelijk te zijn van Notch signalering.

Het RIVM stelt voor om de Handreiking waarmee de magneetveldzone bij bovengrondse hoogspanningslijnen wordt berekend, te actualiseren. De huidige Handreiking is in 2009 opgesteld om ervoor te zorgen dat de magneetveldzone steeds op dezelfde manier berekend wordt. De Handreiking beschrijft de berekening voor een afzonderlijke bovengrondse hoogspanningslijn. In andere situaties, bijvoorbeeld bij hoogspanningsverbindingen die zo dicht bij elkaar liggen dat ze elkaars magneetveld beïnvloeden, konden adviesbureaus het RIVM per geval om verduidelijking vragen. Het voorstel is om de Handreiking uit te breiden met rekenvoorschriften voor die situaties waarin twee of meer bovengrondse hoogspanningsverbindingen zich in elkaars nabijheid bevinden. De voorgestelde wijzigingen zijn het resultaat van verkennende berekeningen voor situaties waarin deze beïnvloeding aan de orde is. De uitbreiding is van belang omdat het aantal locaties waar hoogspanningsverbindingen zich dicht bij elkaar bevinden toeneemt. Dat komt omdat nieuwe hoogspanningslijnen met het oog op een goede ruimtelijke ordening zo veel mogelijk met bestaande lijnen worden gebundeld, waardoor twee rijen masten naast elkaar ontstaan. Ook kan het zijn dat de draden van een nieuwe verbinding met de draden van een bestaande lijn op één rij masten worden gecombineerd. Als gevolg van de voorgestelde aanpassingen zullen de adviesbureaus die in staat zijn om een magneetveldzone volgens de huidige Handreiking te berekenen, opnieuw moeten worden beoordeeld. Er zal dan worden getest of zij ook in staat zijn om berekeningen uit te voeren voor de situaties waar sprake is van beïnvloeding. De Handreiking is voortgekomen uit het voorzorgsbeleid voor bovengrondse hoogspanningslijnen uit 2005. Hierin is een magneetveldzone gedefinieerd waarbinnen in nieuwe situaties zo weinig mogelijk woningen, scholen, crèches en kinderopvangplaatsen terecht mogen komen. Aanleiding hiervoor was wetenschappelijk onderzoek dat aangeeft dat kinderen die in de buurt van bovengrondse hoogspanningslijnen wonen een grotere kans hebben om leukemie te krijgen.

Het is belangrijk dat medische beroepsbeoefenaren hun patiënten informeren over het risico op potentieel fatale reacties bij infusie met Arzerra (ofatumumab). Dergelijke reacties kunnen ondanks toediening van premedicatie nog steeds optreden, voornamelijk tijdens de eerste infusie. Aanleiding van deze waarschuwing is een melding van een reactie met ernstige afloop. Dit schrijft de firma GlaxoSmithKline BV in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het wetenschappelijk Comité voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (CHMP), het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen (i.o.), maag-darm-leverartsen (i.o.) en ziekenhuisapothekers (i.o.), allen werkzaam in academische centra. Ofatumumab wordt gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), een vorm van kanker die bepaalde witte bloedcellen, de lymfocyten, aantast. Het geneesmiddel wordt toegediend bij patiënten bij wie de ziekte niet heeft gereageerd op behandeling met fludarabine en alemtuzumab (andere middelen tegen kanker). Arzerra is een geneesmiddel dat onderworpen is aan aanvullende monitoring. Dit is een procedure waarbij extra nauwlettend wordt toegezien op mogelijke bijwerkingen of andere problemen bij het gebruik van het geneesmiddel. Meer informatie over aanvullende monitoring is te vinden op de CBG-website. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) op de hoogte gebracht. Een overzicht van DHPC's is te vinden op de website van het CBG.

Onderzoek heeft uitgewezen dat er een relatie is tussen het gebruik van dasatinib en Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH). De productinformatie van Sprycel is daarom aangepast. Artsen wordt aangeraden patiënten met cardiopulmonale risicofactoren voorafgaand en tijdens de behandeling nauwgezet te controleren en zonodig de behandeling aan te passen of te staken. Dit schrijft de firma Bristol-Myers Squibb B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke veiligheidsinformatie is in overleg met het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg gestuurd naar hematologen, hemato-oncologen, longartsen en (ziekenhuis) apothekers. Dasatinib wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende vormen van leukemie bij volwassenen.

Onderzoekers van het Erasmus MC hebben ontdekt dat het eiwit Wnt essentieel is voor de unieke eigenschappen van embryonale stamcellen, namelijk dat ze kunnen uitgroeien tot elk celtype van het lichaam. De vondst van het eiwit verklaart hoe een embryonale stamcel een stamcel blijft. Het onderzoek wordt deze week gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Nature Cell Biology. Wetenschappers gebruiken embryonale stamcellen bij hun onderzoek, vanwege hun vermogen om alle cellen van het lichaam te vormen. In het laboratorium kunnen wetenschappers verschillende typen lichaamscellen laten ontstaan. In de toekomst moeten de embryonale stamcellen ook geschikt zijn voor transplantatie in patiënten met degeneratieve ziekten zoals de ziekte van Parkinson, of met bepaalde typen kanker zoals leukemie. Tot nog toe was onbekend hoe embryonale stamcellen het vermogen behouden om tot alle celtypen te kunnen uitgroeien. Derk ten Berge, stamcelbioloog bij het Erasmus MC, leidt het onderzoek. Ten Berge: “Embryonale stamcellen hebben de unieke eigenschap dat ze alle cellen van het lichaam kunnen vormen. Het is echter moeilijk ze deze eigenschap te laten behouden. Stamcellen hebben namelijk een sterke neiging om zich te veranderen in meer gespecialiseerde lichaamscellen. Deze verandering gaat in kleine stapjes, maar is een onomkeerbaar proces. Bij elke stap gaat de cel meer lijken op zijn uiteindelijke celtype, en verliest een beetje van zijn vermogen om andere celtypen te vormen. We hebben nu ontdekt dat het eiwit Wnt voorkomt dat een embryonale stamcel de eerste stap zet in het veranderingsproces, waardoor de stamcel het vermogen om in alle cellen te veranderen behoudt.” Onderzoekers zouden het gebruik van embryonale stamcellen het liefst omzeilen. Er bestaan tegenwoordig technieken om volwassen, gespecialiseerde cellen terug te brengen naar een embryonale staat. Men kan dus van lichaamscellen embryonale stamcellen maken. Het grote voordeel hiervan is niet alleen dat er geen embryo’s meer nodig zijn, maar ook dat er van iedere persoon lichaamseigen weefsels kunnen worden gekweekt. Ten Berge: “Het is echter gebleken dat de gevormde stamcellen onthouden van welk gespecialiseerd celtype ze komen, en daardoor toch moeite hebben om andere celtypen te maken. Ze kunnen dan ook niet, zoals echte embryonale stamcellen, tot alle celtypen uitgroeien. Met de ontdekking van het eiwit Wnt als de essentiële factor die de embryonale staat handhaaft kunnen we nu verder zoeken naar mechanismen om van volwassen cellen echte embryonale stamcellen te maken en daarmee het gebruik voor stamceltherapie een stap dichterbij brengen.” Het Erasmus MC maakt deel uit van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De NFU is een samenwerkingsverband van de acht universitair medische centra (UMC's) in Nederland en heeft als algemene doelstelling het behartigen van de gezamenlijke belangen van de UMC's. Andere UMC's die deel uitmaken van de NFU zijn het AMC, azM, LUMC, UMCG, UMC St Radboud, UMC Utrecht en VUmc. In totaal zijn 60.000 medewerkers verbonden aan de acht UMC's.

Het gebruik van rituximab (MabThera) bij reumatoïde artritis kan leiden tot allergische reacties die in zeldzame gevallen fataal kunnen zijn. Deze kunnen optreden zowel bij eerste gebruik als bij vervolginfusies. De onderliggende oorzaak is niet volledig duidelijk, maar lijkt gerelateerd aan de release van cytokines. De uitgebreide productinformatie (SPC) en bijsluiter van het geneesmiddel worden aangepast. Artsen wordt aangeraden premedicatie toe te dienen voor iedere infusie met rituximab en patiënten met een voorgeschiedenis van hartklachten zorgvuldig te volgen. Dit schrijft de firma Roche in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke veiligheidsinformatie is in overleg met het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg gestuurd naar reumatologen, ziekenhuisapothekers en internisten. Rituximab wordt gebruikt bij de behandeling van ernstige reumatoïde artritis bij volwassenen, folliculair lymfoom en chronische lymfatische leukemie.

In de afgelopen twintig jaar overleden steeds minder Nederlanders aan kanker. Preventie en betere diagnostiek en behandeling zorgden ervoor dat zestien belangrijke vormen van kanker minder vaak vóórkomen en/of dat de kans op overleven toenam. Daartegenover staat dat de sterftekansen van sommige vormen van kanker juist stegen, omdat ze vaker bleken voor te komen sinds de jaren ‘80. Er rijst dus een positief maar gemengd beeld op uit een onderzoek dat wetenschappers van het Erasmus MC en anderen vandaag publiceren in de International Journal of Cancer. Bij zowel mannen als vrouwen komt steeds minder vaak maag- en galblaaskanker voor. Bij mannen geldt dit ook voor long-, blaas- en strottenhoofdkanker. Bij vrouwen namen baarmoederhals- en eierstokkanker behoorlijk af. Verder geldt voor veel vormen van kanker dat het percentage patiënten dat 5 jaar na de diagnose nog leeft is gestegen. Zo is bijvoorbeeld 60% van de mannen en vrouwen met dikke darmkanker na vijf jaar nog in leven, dit was 54%. Ook de overlevingskans voor leukemiepatiënten steeg van 36% naar 53%. Dat steeds meer mannen met prostaatkanker na 5 jaar nog leven (namelijk 87% tegen 62% in de jaren ’80) en vrouwen met borstkanker (88% versus voorheen 76%), hangt grotendeels samen met de toegenomen screening. Hierbij worden vooral de meer goedaardig verlopende varianten ontdekt, waardoor ook het aantal nieuwe gevallen onevenredig toeneemt. Helaas is bij sommige vormen van kanker juist sprake van achteruitgang. Zowel bij mannen als vrouwen blijken slokdarmkanker (mannen +84%, vrouwen +46%) en huidkanker (mannen +118%, vrouwen +92%) steeds vaker voor te komen. Gelukkig is de overleving van patiënten met deze kankersoorten wel sterk verbeterd sinds eind jaren ’80. Hierdoor steeg het sterftecijfer minder snel dan als gevolg van het aantal nieuwe patiënten het geval had kunnen zijn. Daarnaast is er een toename van het aantal nieuwe mannelijke patiënten met nierkanker (+16%) en het aantal vrouwelijke patiënten met longkanker (+120%), kanker van de mondholte (52%), keelholte (29%) en alvleesklier (+13%). Wel is de overlevingskans van deze kankersoorten gelijk gebleven. Bij kanker van de slokdarm, maag, alvleesklier, galblaas en long bleef de lage overlevingskans bestaan. Dit maakt verder onderzoek hiernaar van belang. Vanaf de jaren ’70 is in Nederland veel geld en energie geïnvesteerd in de verbetering van het vroeg ontdekken en de behandeling van kankerpatiënten en in preventiecampagnes tegen roken, asbest en overdadig zonnen. Zo hebben de preventiecampagnes tegen roken groot succes gehad bij met name mannen. Bij vrouwen hadden de landelijke screeningsprogramma’s op borst- en baarmoederhalskanker aanzienlijke effecten. De betere behandelingen hebben bij deze beide vormen van kanker ook een belangrijke rol gespeeld. Dit geldt vooral voor kanker van de dikke darm, eierstok en bloed- en lymfeklierkanker. Maar al met al blijft kanker een belangrijk gezondheidsprobleem in Nederland. Het aantal mensen dat ooit een kankerdiagnose kreeg nam ook sterk toe van ruim 1,5% naar 3,5% van de bevolking. Het terugdringen van blootstelling aan risicofactoren als roken, alcohol, overgewicht en zonlicht blijft dan ook van groot belang om het aantal nieuwe kankerpatiënten op termijn te laten dalen. De onderzoekers van het Erasmus MC werkten voor deze analyse samen met collega’s van het UMC St. Radboud en het Integraal Kankercentrum Zuid. Zij gebruikten gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie over de periodes tussen 1989 en 2009. Het onderzoek werd gefinancierd door KWF-Kankerbestrijding. Mede op basis van deze analyse brengt KWF Kankerbestrijding vandaag het SCK rapport ‘Kanker in Nederland tot 2020, Trends en prognoses’ uit.

Virale infecties zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor vier van de tien gevallen van kanker, waaronder hersentumoren, leukemie, huid- of prostaatkanker. Dat zei de Duitse viroloog Harald zur Hausen onlangs in het Britse zondagsblad The Sunday Times. Zijn bevindingen kunnen op termijn wellicht leiden tot de ontwikkeling van nieuwe vaccins. Van baarmoederhalskanker was al bekend dat veel gevallen worden veroorzaakt door het humaan papilloma virus (hpv). Zur Hausen is ook degene die de link tussen hpv en baarmoederhalskanker heeft ontdekt. De wetenschap ging er van uit dat 20 procent van de kankergevallen verband hield met virale infecties. Nieuw onderzoek van de Duitse wetenschapper gaat uit van een aanzienlijk hoger cijfer.

Het Erasmus MC en het Havenziekenhuis gaan samen werken op het gebied van vaccinaties en adviezen voor reizigers. De samenwerking maakt het mogelijk om meer wetenschappelijk onderzoek te doen op deze gebieden, volgens deze Rotterdamse ziekenhuizen. De Travel Clinic van het Havenziekenhuis is gespecialiseerd in reizigersvaccinaties en adviezen, zowel voor de normale reiziger als reizigers met chronische aandoeningen. Mensen die ziek zijn of ziek zijn geweest, hebben doorgaans meer vragen dan gewone reizigers. De reizigerspoli van het Erasmus MC is weer gespecialiseerd in wetenschappelijk onderzoek en het verlenen van academische zorg, zoals zorg voor mensen die een orgaantransplantatie of leukemiebehandeling hebben gehad of moeten krijgen.

Het Erasmus MC en het Havenziekenhuis zijn een samenwerking begonnen op het gebied van vaccinaties en adviezen voor reizigers. De samenwerking maakt het mogelijk om meer wetenschappelijk onderzoek te doen op deze gebieden. Voor de bezoekers betekent de samenwerking dat ze in alle situaties een optimale behandeling kunnen krijgen, dus ook als ze bijvoorbeeld na een orgaantransplantatie een verre reis gaan maken. Het Erasmus MC en het Havenziekenhuis (dochter van Erasmus MC) vullen elkaar goed aan. De Travel Clinic van het Havenziekenhuis is gespecialiseerd in reizigersvaccinaties en adviezen, zowel voor de normale reiziger als reizigers met chronische aandoeningen, zoals reuma of diabetes. De reizigerspoli van het Erasmus MC is gespecialiseerd in wetenschappelijk onderzoek en het verlenen van academische zorg, zoals zorg voor mensen die een orgaantransplantatie of leukemiebehandeling hebben gehad of moeten krijgen. ‘Door de samenwerking kunnen we voortaan alle mensen optimaal helpen en ontstaat meer ruimte voor wetenschappelijk onderzoek naar bijvoorbeeld vaccinaties’, zegt Esther de Winter, coördinator van de vaccinatie- en reizigerspolikliniek van het Erasmus MC. Mensen die ziek zijn, of ziek zijn geweest, hebben vaak meer vragen dan gezonde reizigers. Ze vragen zich bijvoorbeeld af of ze wel alle landen kunnen bezoeken. ‘Waar moet ik naar toe als ik gezondheidsproblemen krijg? Is er wel expertise in het land?’, zijn bijvoorbeeld vragen waar ze mee worstelen als ze familie in het buitenland willen bezoeken’’, zegt De Winter. Reizigers kunnen voor vaccinaties en adviezen zowel terecht bij de Travel Clinic van het Havenziekenhuis als bij de nieuwe vaccinatie- en reizigerspoli van het Erasmus MC. Voor patiënten van het Erasmus MC heeft de nieuwe poli als voordeel dat ze op hun ziekte afgestemde adviezen kunnen krijgen èn tijd kunnen besparen door de afspraak te laten samenvallen met een ander bezoek aan het ziekenhuis. De poli van het Erasmus MC is geopend op maandagavonden, dinsdagen, donderdagen en vrijdagen.

Promotie, Sanne Tonino: ’Targets for the treatment of drug resistant chronic lymphocytic leukemia’. Een van de grootste problemen bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) is het ontstaan van resistentie tegen chemotherapie. Er zijn twee soorten mechanismen die daaraan bijdragen. Ten eerste interacties tussen CLL-cellen en het micromilieu, omdat dergelijke interacties een overlevingsvoordeel voor CLL-cellen induceren, ten tweede verworven genetische afwijkingen, vooral die afwijkingen die de functie van het eiwit p53 treffen. Tonino onderzocht hoe interacties tussen CLL-cellen en het micromilieu tot resistentie leiden en op welke manieren celdood geïnduceerd kan worden als resistentie (vooral ten gevolge van het niet goed functioneren van p53) eenmaal is ontstaan. Ze laat zien dat CLL-cellen onder verhoogde oxidatieve stress staan en dat interferentie in de redoxbalans tot p53-onafhankelijke celdood leidt. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat het eiwit p73, een familielid van p53, in therapieresistente CLL-cellen de functie van p53 over kan nemen. Gericht ingrijpen op deze paden zou een zinvolle benadering kunnen zijn om resistentie tegen chemotherapie in CLL te overwinnen.

Promotie, Carla van Tienen: ‘(Molecular) epidemiology of HIV-1, HIV-2 and HTLV-1 in Guinea-Bissau’. Dit proefschrift gaat over drie virussen die voorkomen in Guinea-Bissau, een klein land in West-Afrika. Het aantal mensen met hiv-1 stijgt, het aantal hiv-2 infecties (de zwakke broeder van hiv-1) daalt. Mensen die nét geïnfecteerd zijn met hiv-2 lopen het grootste risico om iemand anders te besmetten. Infectie met HTLV-1 (een virus dat leukemie en verlamming kan veroorzaken) vindt plaats door seksuele overdracht en van moeder op kind via borstvoeding. Genetisch onderzoek van HTLV-1 laat zien dat twee mensen zijn geïnfecteerd met een type dat ook in apen voorkomt; de vraag is of dit type virus in Guinea-Bissau van mens op mens wordt overgedragen of misschien van aap op mens.

Bij gebruik van dexrazoxaan (Cardioxane) door kinderen en jong volwassenen is een verhoogd risico geconstateerd op tweede primaire maligniteiten (vooral acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), ernstige myelosuppressie en ernstige infectie. Er is onvoldoende bewijs gevonden voor de klinische werkzaamheid bij deze groep. In overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) heeft dit geneesmiddel een contra-indicatie gekregen voor gebruik bij kinderen en jong volwassen tot 18 jaar. De productinformatie van dexrazoxaan is aangepast. Dit meldt Novartis Pharma B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke veiligheidsinformatie is in overleg met het CBG en IGZ gestuurd naar longartsen, ziekenhuisapothekers en internisten (inclusief oncologen). Dexrazoxaan is een analoog van ethyleendiamine tetra-azijnzuur (EDTA) met topoisomerase II remmende activiteit, toegediend aan kankerpatiënten om cardiotoxiciteit als gevolg van anthracyclines te voorkomen.

De CHMP heeft positief advies uitgebracht over Vyndaqel als eerste weesgeneesmiddel voor de behandeling van transthyretine amyloïdose bij volwassen patiënten met symptomatische polyneuropathie.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA, waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Dexdor (dexmedetomidine) voor sedatie van volwassen intensive care unit (ICU) patiënten, bij wie diepere sedatie niet nodig is.


• Incivo (telaprevir) voor de behandeling van chronische hepatitis C met genotype 1 bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Dit is het tweede geneesmiddel in een nieuwe klasse van geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis. De CHMP heeft Teleprevir versneld beoordeeld gezien het belang voor de Europese populatie.


• Plenadren (hydrocortison), een weesgeneesmiddel voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie bij volwassenen. Het gaat om een product met verlengde afgifte, dat eenmaal per dag gegeven kan worden.


• Vyndaqel (tafamidis), een weesgeneesmiddel voor de behandeling van transthyretine amyloïdose bij volwassen patiënten met symptomatische polyneuropathie, een ernstige en progressieve aandoening. Vyndaqel is de eerste orale farmacologische behandeling die voor deze zeldzame ziekte wordt aanbevolen. De CHMP heeft de handelsvergunning verleend onder uitzonderlijke omstandigheden.


• Zytiga (abirateronacetaat) bedoeld in combinatie met prednison of prednisolon voor de behandeling van gemetastaseerd, castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen met een progressieve vorm van deze ziekte tijdens of na een chemotherapeutisch regime op basis van docetaxel. De CHMP heeft deze aanvraag versneld beoordeeld vanwege de medische noodzaak.

Tweede positief advies pediatrisch gebruik Mercaptopurine

De CHMP heeft het tweede positieve advies uitgebracht voor de verlening van een handelsvergunning voor pediatrisch gebruik voor het weesgeneesmiddel Mercaptopurine (mercaptopurine-monohydraat), bedoeld voor de behandeling van acute lymfoblastische leukemie bij volwassenen, adolescenten en kleine kinderen. Het gaat om een suspensie, waardoor een betere nauwgezetheid en groter toedieningsgemak wordt geboden, vooral bij gebruik bij kinderen. De ontwikkeling van een leeftijdsgeschikte formulering ter behandeling van deze ziekte is door het Pediatrisch Comité van de Autoriteit als onderzoeksgebied met prioriteit aangewezen.

Negatieve adviezen voor nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft negatieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor Sumatriptan Galpharm (sumatriptan). Sumatriptan Galpharm was bedoeld als receptvrij geneesmiddel voor de behandeling van migraineaanvallen. Sumatriptan is een generieke vorm van Imigran.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Afinitor (everolimus) voor de behandeling van patiënten met inoperabele of gemetastaseerd, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren met pancreatische oorsprong bij volwassenen met een progressieve vorm van deze aandoening.


• Enbrel (etanercept) om de onderste leeftijdsgrens bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) te verlagen van vier naar twee jaar; en om de onderste leeftijdsgrens bij pediatrische psoriasis en plaque te verlagen van acht naar zes jaar.


• Tarceva (erlotinib) voor uitbreiding met de eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR activerende mutaties.

De CHMP adviseerde negatief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Duloxetine bevattende geneesmiddelen over uitbreiding van de huidige therapeutische indicaties met de behandeling van matige tot ernstige chronische somatische pijn bij patiënten die niet regelmatig NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) gebruiken.

Herbeoordeling van pioglitazon-bevattende geneesmiddelen afgerond

Na afronding van een beoordeling van de baten-risico balans heeft de CHMP bevestigd dat deze geneesmiddelen een valide behandeloptie blijven voor bepaalde patiënten met diabetes type 2, maar dat er een klein verhoogd risico bestaat op blaaskanker. Conclusie is dat pioglitazon alleen gebruikt zou moeten worden na uitgebreide patiëntenselectie. en –exclusie, waaronder een noodzaak voor periodieke herbeoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling van de individuele patiënt.
Voorschrijvers wordt geadviseerd om deze geneesmiddelen niet te gebruiken bij patiënten met huidige of een anamnese van blaaskanker en bij patiënten met niet-onderzochte macroscopische hematurie. Voor aanvang met pioglitazon moeten risicofactoren voor blaaskanker worden beoordeeld.

Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht over Pioglitazon bevattende geneesmiddelen

Herbeoordeling van Pandemrix afgerond

De CHMP heeft aanbevolen dat het vaccin Pandemrix bij personen jonger dan 20 jaar uitsluitend kan worden gebruikt als het aanbevolen trivalente influenzavaccin niet beschikbaar is en als immunisatie tegen H1N1 nog noodzakelijk is (bijv. bij personen met risico voor de complicaties van infectie). Het Comité heeft bevestigd dat de algehele balans werkzaamheid-bijwerkingen van Pandemrix positief blijft.

Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht over Pandemrix

Advies over Vimpat overeengekomen

De CHMP heeft geadviseerd Vimpat 15mg/ml siroop terug te roepen vanwege een kwaliteitsdefect in sommige batches. Artsen ontvangen binnenkort een brief waarin wordt geadviseerd om contact op te nemen met hun patiënten en hen indien mogelijk te laten overstappen op Vimpat filmgecoate tabletten.

Update herbeoordeling baten- risico balans Multaq

De CHMP heeft de herbeoordeling voortgezet van de baten-risico balans van Multaq in afwachting van definitieve gegevens uit een klinisch onderzoek (PALLAS). Uit de voorlopige resultaten bleek een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen zoals cardiovasculaire sterfte, CVA en cardiovasculaire ziekenhuisopname bij patiënten met permanent atriumfibrilleren. In afwachting van het resultaat van de huidige herbeoordeling worden voorschrijvers in de EU eraan herinnerd de aanbevelingen in de productinformatie te volgen voor wat betreft de indicaties, gedefinieerde contra-indicaties en waarschuwingen. Advies is om patiënten regelmatig te controleren om er zeker van te zijn dat zij binnen de toegestane indicatie blijven en geen permanent atriumfibrilleren ontwikkelen. Nader advies wordt gegeven bij de afronding van de beoordeling in september.

Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht over Multaq

Update over Champix

De CHMP heeft bevestigd dat de baten-risico balans voor Champix(varenicline) positief blijft, ondanks de resultaten van een recente meta-analyse. Conclusie is dat het licht verhoogde risico van cardiovasculaire incidenten niet opweegt tegen de voordelen van Champix bij het stoppen met roken.

Aanvoertekort Thyrogen duurt voort

Naar verwachting duurt het aanvoertekort van Thyrogen (thyrotropine alfa) nog tot 2012. Artsen worden ingelicht over herziene tijdelijke behandelaanbevelingen:

• Aan nieuwe patiënten mag geen Thyrogen worden voorgeschreven.


• In landen waar Thyrogen nog verkrijgbaar is, moet de voorraad worden gereserveerd voor patiënten die het geneesmiddel al gebruiken en die staking van schildklierhormoon niet verdragen of bij wie staking van schildklierhormoon niet werkzaam zou zijn.
  Thyrogen is geregistreerd voor de diagnose en behandeling van schildklierweefselresten na thyroïdectomie bij patiënten met schildklierkanker.

Arbitrageprocedure Dexamethason afgerond

De CHMP heeft een arbitrageprocedure voor Dexamethasone Alapis(dexamethason) afgerond. Deze procedure werd in gang gezet vanwege een meningsverschil onder EU-lidstaten over de registratie van dit generieke geneesmiddel. Dit geneesmiddel is een ontstekingsremmend, immuunonderdrukkend agens.
Conclusie was dat de ingediende gegevens voldoende waren om aan te tonen dat Dexamethasone Alapis veilig en effectief kon worden gebruikt, op basis van het lang bekende gebruik van dexamethason.

Harmonisatie afgerond

De CHMP heeft de harmonisatie afgerond van de productinformatie vanNorvasc (amlodipine besilaat) en verwante namen. Dit geneesmiddel is een calciumkanaalblokkeerder die wordt gebruikt voor de behandeling van hypertensie, chronische stabiele angina en vasospastische of Prinzmetal’s angina.

De screening op Downzwangerschappen is relatief makkelijk te verbeteren, stelt arts-onderzoeker Wendy Koster van het UMC Utrecht en het RIVM in haar proefschrift. Een nieuwe test verhoogt het opsporingspercentage van 75 naar 90 procent. Koster promoveert 14 september. De Downscreening is gebaseerd op de combinatie van nekplooimeting, leeftijd van de moeder en markers in het bloed. In het bloed van moeders die in verwachting zijn van een kind met het Downsyndroom komen eiwitten in andere concentraties voor dan wanneer het kind gezond is. De huidige screening gebruikt twee van deze eiwitten of markers. Koster beschrijft een aantal nieuwe eiwitten die het Downsyndroom kunnen voorspellen. Het gebruik van deze extra markers, plus een extra bloedafname voor de elfde zwangerschapsweek, kan het percentage opgespoorde Downzwangerschappen verhogen naar 90 procent. Internationaal onderzoek had de vier eiwitten (ADAM12, PP13, PlGF en thCG) aan het licht gebracht als mogelijke voorspellers van Downsyndroom. Koster heeft dat in een groot onderzoek getest en bevestigd. "Dit is al winst", stelt Koster, "maar de nieuwe markers zijn ook bruikbaar voor het opsporen van andere aangeboren aandoeningen, zoals trisomie 18 en 13, en ernstige zwangerschapscomplicaties zoals zwangerschapsvergiftiging. Nieuwe laboratoriumtechnieken maken het bovendien mogelijk meerdere markers tegelijkertijd te bepalen. In de toekomst hopen we alle metingen snel en goedkoop via een chip te kunnen doen." Alle zwangere Nederlandse vrouwen krijgen een screening op Downsyndroom aangeboden en ongeveer 23 procent maakt daar gebruik van. Dankzij de screening wordt 70 tot 75 procent van de Down-zwangerschappen opgespoord. Down-syndroom is ook op te sporen via een vruchtwaterpunctie. Maar die ingreep is kostbaar en geeft bovendien kans op een miskraam. Downsyndroom is de meest voorkomende chromosomale afwijking en komt voor bij ongeveer 1 op de 500 tot 800 levend geboren kinderen. Mensen met het Downsyndroom bezitten drie kopieën (trisomie) van chromosoom 21 waardoor ze cognitieve en fysieke afwijkingen hebben. De helft van deze patiënten heeft een aangeboren hartafwijking. Downpatiënten hebben vaak ernstige ziekten, zoals Alzheimer, leukemie en epilepsie en ze hebben een kortere levensverwachting.

De CHMP [1] heeft positief geadviseerd over de combinatie telmisartan en amlodipine (merknaam Twynsta) voor de behandeling van essentiële hypertensie. Voor vier geneesmiddelen (Arixtra, M-M-RVAXPRO, Viread en Xalatan) werd een nieuwe indicatie aanvaard. Daarnaast waren er positieve adviezen voor generieke clopidogrel-bevattende geneesmiddelen voor de preventie van aterotrombotische incidenten (bloedstolsels in aderen). Myclausen (mycofenolaatmofetil) is in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden geregistreerd voor preventie van acute afstoting van transplaten.
De CHMP heeft positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor Twynsta (telmisartan/amlodipine) voor de behandeling van essentiële hypertensie. Het Comité accepteerde de volgende uitbreidingen van de therapeutische indicaties: Voor Arixtra (natriumfondaparinux) werden de indicaties uitgebreid met behandeling van acute, symptomatische, oppervlakkige veneuze trombose van de benen, zonder aanwezigheid van diepe veneuze trombose. M-M-RVAXPRO (levend vaccin tegen mazelen, bof en rode hond) is nu ook aanvaard voor vaccinatie van gezonde kinderen van negen maanden als vroege bescherming noodzakelijk wordt geacht.
Viread (tenofovirdisoproxil) is eerder goedgekeurd voor behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met een gecompenseerde leveraandoening. Viread kan nu ook worden ingezet bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening. De CHMP heeft geadviseerd de therapeutische indicaties van Xalatan (latanoprost) oogdruppels ook toe te staan voor kinderen. Latanoprost kan nu dus worden gebruikt bij de behandeling van verhoogde intraoculaire druk bij volwassenen en kinderen en bij juveniel glaucoom. De aanbeveling van het Comité is gebaseerd op de gegevens uit het eerder goedgekeurde pediatrische onderzoeksplan ("paediatric investigation plan", PIP).
De CHMP adviseerde positief over de volgende generieke geneesmiddelen:
Clopidogrel (als hydrobromide en als hydrochloride ) bevattende geneesmiddelen voor de preventie van aterotrombotische incidenten. Het gaat om generieke vormen van Plavix.
Myclausen (mycofenolaatmofetil) voor de preventie van acute afstoting van transplantaten, in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden. Myclausen is een generieke vorm van Cellcept. De CHMP is van mening dat de balans werkzaamheid - risico"s van het orale vaccin Rotarix (levend rotavirusvaccin) nog steeds positief is. Eerder werd het porcien circovirus 1 (PCV1)-DNA in het vaccin aangetroffen, maar het Comité acht de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden virusdeeltjes niet schadelijk voor de volksgezondheid. Met de firma is afgesproken dat het PCV1-DNA in toekomstige batches niet meer aanwezig is. De beoordeling van het rotavirusvaccin Rotateq, waarin eveneens porcien virus was gevonden, wordt in de vergadering van september afgerond. De CHMP wacht op nadere informatie van de fabrikant over de oorzaak van de bevindingen en van de genomen maatregelen om het vaccin vrij van porcien virus te fabriceren. In afwachting van de uitkomst van de beoordeling blijft het Comité bij zijn eerdere mening dat het niet nodig is het gebruik van Rotateq te beperken. Zie ook onze eerdere berichtgeving over beide vaccins ( www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/2010-Europese-registraties-in-mei-2010/default.htm). Ketoprofen-bevattende geneesmiddelen voor lokaal gebruik zijn opnieuw beoordeeld door de CHMP vanwege zorgen over de ernstige fotosensitiviteitsreacties van de huid. Het Comité adviseerde artsen om patiënten instructies te geven over het juiste gebruik van deze niet-steroïde ontstekingsremmer (NSAID). Ketoprofen-bevattende producten voor lokaal gebruik zijn in Nederland niet op de markt. De CHMP heeft de risico"s van sterk werkzame opiaten (hydromorfon, morfine en oxycodon) beoordeeld als deze samen met alcohol worden ingenomen. Het gaat over orale geneesmiddelen die het opiaat over een langere periode langzaam afgeven (gereguleerde afgifte). Alcohol zou de afgifte van het opiaat kunnen versnellen, waardoor de patiënt plotseling aan een grote hoeveelheid van het geneesmiddel zou worden blootgesteld. De CHMP heeft geconcludeerd dat alleen voor één type product (met polymetacrylaat-tri-ethylcitraat) de invloed van alcohol op de afgifte snelheid dusdanig is dat schorsing nodig is. Dit type geneesmiddel is echter niet in Nederland geregistreerd. De CHMP heeft verder bevestigd dat het gebruik van alcohol door patiënten die opiaten gebruiken vermeden moet worden omdat de versuffende werking van beide stoffen hierdoor wordt versterkt. De bestaande waarschuwingen in de productinformatie op dit punt worden binnenkort gelijkgetrokken.
Het Comité adviseerde tot harmonisatie van de productinformatie van Daivobet (calcipotriol / betamethason) dat is geregistreerd voor de behandeling van psoriasis.
De CHMP is een onderzoek gestart naar de mogelijke risico"s van acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS) en solide tumoren bij kinderen die geneesmiddelen met dexrazoxan gebruiken voor de preventie van cardiotoxiciteit door antracyclines. Dit onderzoek is een gevolg van de beoordeling van gepubliceerde literatuur waarin aanwijzingen zijn gevonden voor een verdrievoudiging van de kans op secundaire maligniteiten, vooral AML en MDS, bij gebruik van deze geneesmiddelen. De CHMP bestudeert alle beschikbare gegevens om de invloed van de toegenomen kans op secundaire maligniteiten, samen met de beperkte werkzaamheidgegevens, op de balans werkzaamheid - risico"s van deze geneesmiddelen te verduidelijken.

Cladribine onderdrukt het immuunsysteem en is een bestaand middel tegen haarcelleukemie. Tevens lijkt het een goed middel tegen multiple sclerose (MS) te zijn. Het remt het verloop van de ziekte aanzienlijk af, terwijl de bijwerkingen gering zijn, althans op korte termijn. Dit blijkt uit een internationaal onderzoek. Zie NTvG 2010-54.

Onderzoekers van VUmc hebben de oorzaak van de zeldzame aangeboren stofwisselingsziekte D-2-HGA type II opgehelderd. De onderzoekers hebben niet alleen de genmutaties ontdekt die de ziekte veroorzaken, maar ook ontdekt dat deze dezelfde zijn als mutaties die gerapporteerd waren bij verschillende typen hersentumoren en leukemie. Deze doorbraak is 16 september gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Science. Kinderen met deze aangeboren stofwisselingsziekte hebben vaak een ernstige ontwikkelingsachterstand en spierslapte en overlijden veelal voor het tiende levensjaar. Opmerkelijk is dat de kinderen met de stofwisselingsziekte als gevolg van dit gendefect geen kanker hebben, terwijl zij wel in hun hele lichaam de genmutatie bij zich dragen. Bij kankerpatiënten komt de genmutatie alleen in de kankercellen voor. De nieuwe bevindingen zijn van groot belang voor zowel kankerpatiënten als de kinderen met de stofwisselingsziekte en hun ouders. Door de opheldering van het gendefect weten we nu dat de mutaties nieuw ontstaan en daardoor is het herhalingsrisico bij volgende kinderen niet zo hoog. Bovendien kunnen ouders met een kind met dit type D-2-HGA al in het eerste trimester van de zwangerschap laten testen op de aanwezigheid van de mutatie. Daarnaast kan er voor kankerpatiënten met deze genmutatie en de kinderen met de stofwisselingsziekte nu gericht worden gezocht naar een behandeling, waarbij te denken valt aan middelen die specifiek het foutieve enzym, een gevolg van het gendefect, kunnen remmen. Deze bevindingen komen voort uit ruim 20 jaar inspanning van onderzoekers van het Metabool Laboratorium van de afdeling Klinische Chemie onder leiding van professor Cornelis Jakobs. Dit laboratorium is wereldwijd hét referentiecentrum voor diagnostiek en onderzoek naar D-2-HGA. Professor Jakobs is dan ook zeer verheugd dat vlak voor zijn aanstaande emeritaat de oorzaak van deze stofwisselingsziekte nu op de valreep is opgehelderd. Deze resultaten worden komend jaar gebundeld in het proefschrift van een van zijn laatste promovendi.

De microcirculatie, de gang van het bloed door de allerkleinste vaten, beschouwt Elbers als een apart (en belangrijk) orgaan. Dankzij nieuwe beeldvormende technieken kan de microcirculatie tegenwoordig goed in beeld worden gebracht. Tijdens bijvoorbeeld een operatie zou men die microcirculatie apart moeten monitoren, stelt de promovendus - de macrocirculatie is niet altijd een goede maat voor de microcirculatie. In zijn proefschrift beschrijft Elbers een aantal klinische onderzoeken. Hij bracht onder andere in beeld hoe bij een patiënt met leukemie de doorgang van de rode bloedlichaampjes in de haarvaten geblokkeerd wordt, en hoe de microcirculatie weer normaliseerde na chemotherapie. Tevens bekeek hij de microcirculatie tijdens reanimatie en bij circulatiestilstand tijdens aortachirurgie. In dat laatste geval stopt de circulatie in de kleinste haarvaten al snel terwijl die in de iets grotere vaten nog lang doorgaat. Voor de microcirculatie blijkt het weinig uit te maken of mensen aan de hartlongmachine constant bloed krijgen toegevoerd, of dat ze dat in horten en stoten krijgen om de hartslag na te bootsen. Promotie: Paul Elbers: "Focus on flow: imaging the human microcirculations in perioperative and intensive care medicine", AMC Amsterdam

Het gebruik van Vivaglobin (humaan normaal immunoglobuline voor subcutane toediening) is geassocieerd met ateriële en veneuze trombo-embolische bijwerkingen. Artsen wordt aangeraden het geneesmiddel voorzichtig toe te passen bij patiënten met bekende risicofactoren voor trombose zoals obesitas en bestaande hartproblemen. Vivaglobin mag niet intraveneus worden gebruikt. Patiënten wordt aangeraden om bij de eerste symptomen van trombose (zoals kortademigheid, pijn en zwelling van de ledematen, borstpijn) medische hulp te zoeken. Dit schrijft de firma CSL Behring in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met belangrijke veiligheidsinformatie is in overleg met het Europese geneesmiddelen agentschap (EMA), het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar (ziekenhuis)apothekers, kinderartsen, internisten (hematologen, hemato-oncologen, infectiologen, klinisch-immunologen, reumatologen en huisartsen. Vivaglobin wordt gebruikt als substitutietherapie bij volwassenen en kinderen met primaire immunodeficiëntie (PID) syndromen waaronder aangeboren agammaglobulinemie en hypogammaglobulinemie. Het geneesmiddel wordt ook ingezet als substitutietherapie bij myeloma of chronische lymfoïde leukemie met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties.

Geneesmiddelen Nieuwe geneesmiddelen en indicaties in maart 2011 De CHMP heeft een positief advies uitgebracht voor Eliquis (apixaban) voor de preventie van veneuze trombo-embolie, Yellox (bromfenac) voor de behandeling van ontstekingen na cataractextractie en Zoely/IOA (nomegstrol/estradiol) voor contraceptie. Tevens werd een positief advies uitgebracht voor Cinryze (C1-remmer) voor de preventie en behandeling van angio-oedeem. De "Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)" is het wetenschappelijke comitë van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA, waarin het CBG is vertegenwoordigd. De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen: Eliquis (apixaban), voor de preventie van veneuze trombose bij volwassen patiënten na een heup- of knievervangende operatie, Yellox (bromfenac), voor de behandeling van postoperatieve oculaire ontsteking na cataractextractie bij volwassenen en Zoely en IOA (nomegestrol/estradiol), voor orale contraceptie. Het Comité heeft ook een positief advies uitgebracht voor Cinryze (C1-remmer, humaan). Dit weesgeneesmiddel van ViroPharma dient ter preventie en behandeling van aanvallen van angio-oedeem bij patiënten met een C1-remmerdeficiëntie. De CHMP heeft echter opgemerkt dat ViroPharma dezelfde aanvrager is als Sanquin, die handelsvergunningen bezit in enkele lidstaten van de Europese Unie (EU) voor een geneesmiddel (Cetor) met gelijke samenstelling en farmaceutische formulering en overlappende indicaties als voor Cinryze. Dit kan toekenning van een handelsvergunning voor Cinryze in de weg staan. Het Comité heeft positieve adviezen uitgebracht voor uitbreiding van de therapeutische indicaties voor: Herceptin (trastuzumab); uitbreiding met de behandeling van patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker in combinatie met adjuvante chemotherapie, Lucentis (ranibizumab); uitbreiding met de behandeling van slechtziendheid als gevolg van maculair oedeem, secundair aan retinale veneuze occlusie, Remicade (infliximab); uitbreiding van de goedgekeurde indicatie voor ernstige vormen van de ziekte van Crohn naar patiënten met matige tot ernstige activiteit van deze ziekte, Revatio (sildenafil), een weesgeneesmiddel; uitbreiding naar pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 17 jaar met pulmonale arteriële hypertensie. Het Comité heeft een negatief advies uitgebracht voor Vectibix (panitumumab), de huidige indicatie kan niet worden uitgebreid met het gebruik van panitumumab in combinatie met chemotherapie bij patiënten met wild type K-RAS met gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Het Comité is door de houder van de handelsvergunning voor Thyrogen (thyrotropine alfa) op de hoogte gesteld dat er als gevolg van een fabricageprobleem met dit geneesmiddel tot juli 2011 onvoldoende voorraad zal zijn. Genzyme zal tot en met juli 2011 slechts aan ongeveer 45procent van de vraag naar Thyrogen in de EU kunnen voldoen. Binnenkort wordt een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) verzonden. Het Comité heeft een arbitrageprocedure afgerond die in gang werd gezet door een meningsverschil tussen EU-lidstaten over de registratie van het generieke geneesmiddel Canazole (clotrimazol crème 1procent ). Dit geneesmiddel is een antischimmelmiddel bestemd voor de behandeling van huidinfecties veroorzaakt door schimmels, zoals spruw, ringworm of voetschimmel. De procedure werd in gang gezet uit bezorgdheid over het feit dat therapeutische equivalentie van dit geneesmiddel in vergelijking met het referentieproduct Canesten niet was aangetoond. De CHMP concludeerde dat de data van het bedrijf noch voldoende robuust, noch voldoende uitgebreid waren om het ontbreken van een klinisch onderzoek of een ander gevalideerd model om therapeutische equivalentie aan te tonen te rechtvaardigen. Hierdoor was het onmogelijk om een positieve baten - risico balans vast te stellen. Het Comité adviseerde de betrokken lidstaat, het Vernigd Koninkrijk, geen handelsvergunning te verlenen en de handelsvergunning in Ierland op te schorten tot aanvullende onderzoeken zijn uitgevoerd. Het Comité heeft een aanbeveling gedaan voor harmonisatie van de wetenschappelijke productinformatie bij het voorschrijven van Arimidex (anastrozol). Dit geneesmiddel wordt toegepast bij de behandeling van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Het Comité is begonnen met de herbeoordeling van de balans werkzaamheid - risico"s van antidiabetica die pioglitazon bevatten, om het signaal van een mogelijk verhoogd risico van blaaskanker bij pioglitazon verder te onderzoeken. Het risico van blaaskanker in relatie tot pioglitazon wordt door het Comité al sinds de toekenning van de eerste handelsvergunning in 2000 nauwlettend gevolgd. De houder van de handelsvergunning voert een aantal post-registratieonderzoeken uit, waaronder een tienjarig epidemiologisch onderzoek dat gericht is op de identificatie van bijkomstige maligniteiten die verband houden met pioglitazonbehandeling in een cohort van diabetespatiënten. Naar aanleiding van een toename van het aantal spontane meldingen van blaaskanker is het Comité echter van mening dat dit, mede door cumulatief bewijs uit preklinische onderzoeken, epidemiologische gegevens en de PROactive-studie (een placebogecontroleerd klinisch onderzoek), samen een klinisch relevant signaal is dat verdere beoordeling vereist. Het Comité is gestart met de herbeoordeling van de baten - risico balans van het weesgeneesmiddel Revlimid (lenalidomide). Dit naar aanleiding van rapporten waaruit blijkt dat lenalidomide mogelijk gepaard gaat met een verhoogd risico van tweede primaire maligniteiten. Revlimid is in de EU geregistreerd voor gebruik in combinatie met dexamethason voor de behandeling van multipel myeloom bij patiënten die ten minste eenmaal eerder zijn behandeld. Deze herbeoordeling volgt op de waarneming van een hogere incidentie van tweede primaire maligniteiten bij patiënten die behandeld werden met lenalidomide in klinische onderzoeken die buiten de geregistreerde indicatie vielen. Er is geen aanleiding om gedurende de herbeoordeling het gebruik van lenalidomide uit te stellen, te wijzigen of te beperken bij patiënten die behandeld worden volgens de geregistreerde indicatie. Lopende onderzoeken waarin lenalidomide wordt gebruikt als experimenteel geneesmiddel staan onder periodieke veiligheidscontrole en de huidige herbeoordeling heeft geen invloed op deelname van patiënten aan deze onderzoeken. Het Comité is gestart met de herbeoordeling van Vivaglobin (humaan normaal immunoglobuline voor subcutaan gebruik) naar aanleiding van rapporten die aangeven dat Vivaglobin mogelijk gepaard gaat met trombose. Vivaglobin is een oplossing voor subcutane injectie die het werkzame bestanddeel humaan normaal immunoglobuline bevat. Het wordt gebruikt om primaire immunodeficiëntiesyndromen te behandelen en als vervangende therapie voor patiënten met secundaire hypogammaglobulinemie en terugkerende infecties als gevolg van myeloom of chronische lymfatische leukemie. Hoewel er gevallen van trombo-embolie bekend zijn bij het gebruik van intraveneuze immunoglobuline als geneesmiddel, zijn ze niet eerder in verband gebracht met subcutane immunoglobulinen. De herbeoordeling omvat onder andere een onderzoek naar de oorzaak van de trombo-embolische potentie van het geneesmiddel. Ook wordt de eventuele overstap onderzocht naar een alternatief fabricageproces met geschikte controles om op effectieve wijze de hoeveelheid verontreinigende stoffen in het product die trombo-embolie veroorzaken te verlagen. Het Comité bestudeert de resultaten van een good clinical practice (GCP)-inspectie, die aangeeft dat de klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd als onderdeel van de aanvragen van een handelsvergunning voor Novosis Goserelin, Goserelin cell pharm, Novimp en aanverwante namen (gosereline) niet conform GCP zijn. Gosereline wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met gevorderde prostaatkanker, waarbij een endocriene behandeling geïndiceerd is. In het licht van de GCP-resultaten zijn de handelsvergunningen van deze geneesmiddelen opgeschort in de betrokken lidstaten en zijn de geneesmiddelen teruggeroepen in Duitsland en het Verenigd Koninkrijk. In Nederland zijn deze geneesmiddelen niet geregistreerd.

Een mildere vorm van chemotherapie leidt tot een verminderde schade aan afweercellen en antistoffen en een beter herstel van de schade. Dat zegt onderzoeker K. van Tilburg van de UU. Hij heeft onderzoek gedaan naar de bijwerkingen van chemotherapie bij kinderen met acute lymfatische leukemie. Het onderdrukken van het immuunsysteem door intensieve chemotherapie verhoogt de gevoeligheid voor infecties. Minder intensieve chemotherapie leidde tot minder schade aan afweercellen en antistoffen en een beter herstel van schade. Met name afweercellen verantwoordelijk voor het geheugen van de afweer waren verlaagd tijdens chemotherapie en niet alle afweercellen en antistoffen herstelden volledig.

De CHMP heeft in de vergadering van februari onder meer positieve adviezen gegeven over drie nieuwe geneesmiddelen: Hizentra, een gammaglobuline wordt gebruikt bij de behandeling van immunodeficiëntiesyndromen, Proveblue (methylthioniniumchloride) bij de symptomatische behandeling van methemoglobinemie veroorzaakt door geneesmiddelen en chemicaliën en Rasilamlo (een combinatie van aliskiren en amlodipine) voor de behandeling van essentiële hypertensie.

Nieuwe geneesmiddelen
De CHMP was positief over:

Hizentra (humaan normaal immunoglobuline), een substitutietherapie voor volwassenen en kinderen met primaire immunodeficiëntiesyndromen en voor patiënten met myeloom of chronische lymfatische leukemie met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties. Het betreft hier een 20% oplossing voor subcutane toediening, een 10% intraveneuze oplossing was al eerder geregistreerd.

Methylthioniniumchloride Proveblue (methylthioniniumchloride), voor acute symptomatische behandeling van methemoglobinemie, veroorzaakt door geneesmiddelen en chemicaliën bij volwassenen en kinderen ouder dan drie maanden.
Rasilamlo (aliskiren/amlodipine), uitsluitend voor de behandeling van volwassen patiënten met essentiële hypertensie, bij wie de bloeddruk niet afdoende gereguleerd kan worden met aliskiren of amlodipine alleen. In de wetenschappelijke productinformatie (SPC) wordt opgenomen dat er onvoldoende data zijn bij ouderen.


Nieuwe generieke geneesmiddelen

DeCHMP heeft positief geadviseerd over de handelsvergunningen voor de generieke geneesmiddelen Ibandroninezuur Sandoz en Ibandroninezuur HEXAL (ibandroninezuur), bedoeld voor de preventie van skeletaandoeningen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen. Beide geneesmiddelen zijn generieke vormen van Bondronat.


Nieuwe therapeutische indicatie

Het Comité heeft positief geadviseerd over uitbreiding van de therapeutische indicatie voor Humira (adalimumab) met "behandeling van juveniele idiopathische artritis bij patiënten van 4 tot 12 jaar oud."

Pandemrix en mogelijk verband met narcolepsie: De CHMP is van mening dat verder onderzoek moet worden gedaan naar een mogelijk verband tussen narcolepsie (slaapziekte) bij kinderen en het griepvaccin Pandemrix. De aanbeveling voor het gebruik van Pandemrix (geregistreerd voor gebruik tijdens een pandemie) wordt op dit moment niet gewijzigd. Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht van 18 februari 2011.

Beperking gebruik Zerit:
Naar aanleiding van meldingen van bijwerkingen bij het gebruik van Zerit (stavudine) heeft de CHMP aanbevolen de therapeutische indicaties van Zerit te beperken. Het geneesmiddel moet zowel bij volwassenen als bij kinderen zo kort mogelijk gebruikt worden en alleen als er geen goede alternatieven beschikbaar zijn. Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht van 20 februari 2011.

Beperking gebruik Tygacil: Het Comité adviseerde om het gebruik van Tygacil (tigecycline) te beperken tot de situatie waarin geen andere antibiotica gebruikt kunnen worden. De voorschrijvende artsen worden gewezen op een mogelijk verband tussen het geneesmiddel en verhoogde mortaliteit in klinisch onderzoek bij onder meer niet-goedgekeurde indicaties. Meer informatie vindt u in het nieuwsbericht van 20 februari 2011.

Nieuwe contra-indicatie voor Brinavess: De CHMP heeft geadviseerd de contra-indicaties van Brinavess (vernakalant) te herzien na melding van een geval van ernstige hypotensie en cardiogene shock bij een patiënt die deelnam aan een klinisch onderzoek. Met de nieuwe contra-indicatie wordt de tijd waarin patiënten na toediening van Brinavess geen andere intraveneuze antiaritmica (klassen I en III) toegediend mogen krijgen, verlengd tot vier uur na toediening van Brinavess.

Onvoldoende voorraad van Simponi:Het Comité is op de hoogte gesteld van fabricageproblemen met Simponi (golimumab) voorgevulde pennen, die zullen leiden tot een tijdelijk tekort van deze presentatie van Simponi in een aantal Europese landen. Het Comité adviseerde om de betrokken patiënten in plaats daarvan de andere presentatie van Simponi, de voorgevulde spuit, voor te schrijven, of een ander middel op advies van hun arts. Simponi is een geneesmiddel voor de behandeling van reumatoïde artritis, artritis psoriatica en spondylitis ankylopoëtica.

Beroepsprocedure Docetaxel Teva Generics: Het Comité heeft een beroepsprocedure afgerond, die in gang werd gezet wegens verschil van mening tussen EU-lidstaten over het generieke docetaxel-bevattende geneesmiddel Docetaxel Teva Generics. Dit geneesmiddel is bedoeld voor de behandeling van borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en kanker in hoofd en hals. De procedure was gestart wegens bezorgdheid over het niet verrichten van bio-equivalentie onderzoek. Het Comité was van mening dat er geen aanvullende gegevens nodig waren en adviseerde daarom positief.

Herbeoordeling buflomedil-bevattende geneesmiddelen: De CHMP is een onderzoek begonnen naar het hoge risico van cardio- en neurotoxiciteit, vooral na onbedoelde of opzettelijke overdosering, bij patiënten die buflomedil-bevattende geneesmiddelen gebruiken voor de behandeling van symptomen van perifere arteriële occlusieve aandoeningen. Aanleiding hiertoe was de schorsing van de handelsvergunning voor deze geneesmiddelen in Frankrijk op grond van herziening van alle beschikbare risico-informatie.

Herbeoordeling van pholcodine-bevattende geneesmiddelen: Het Comité is gestart met een onderzoek naar het mogelijke verband tussen het gebruik van pholcodine-bevattende geneesmiddelen en anafylactische reacties bij patiënten die daarna zijn blootgesteld aan neuromusculaire blokkers (neuromuscular blocking agents, NMBA) die worden gebruikt in de anesthesie. Het onderzoek is een gevolg van de publicatie van onderzoeksgegevens, waaruit mogelijk blijkt dat het gebruik van pholcodine kan leiden tot immunologische stimulatie van blootgestelde patiënten. Bovendien werd in een aantal EU-lidstaten waar pholcodine niet meer op de markt is, een vermindering van de rapportage van NMBA-gerelateerde anafylaxie waargenomen. Pholcodine-bevattende geneesmiddelen worden gebruik voor de behandeling van hoest bij kinderen en volwassenen en is in Nederland niet op de markt.

Chronische lymfatische leukemie (CLL) kenmerkt zich door een ophoping van kwaadaardige B-lymfocyten (witte bloedcellen) in bloed, lymfeklieren, milt en beenmerg. Het is niet te genezen omdat CLL-cellen resistent worden tegen behandeling. Jak onderzocht twee typen anti-CD20-antilichamen. Antilichamen zijn stoffen die binden aan een receptoreiwit op het celoppervlak. Ze keek met name naar de manier waarop binding van die antilichamen aan CLL-cellen leidt tot directe celdood (apoptose). Beide antilichamen weten de gangbare manieren van CLL-cellen om zich resistent te maken tegen apoptose, te omzeilen. Helaas brengen CLL-cellen slechts lage hoeveelheden CD20 tot expressie, en daardoor zijn ze toch relatief ongevoelig voor celdood door anti-CD20-antilichamen. Tevens onderzocht Jak het effect van signalen uit het micromilieu (de omgeving van CLL-cellen) op de gevoeligheid voor verschillende anti-CD20-antilichamen. Ze concludeert dat vooral de combinatie van chemotherapie met anti-CD20-antilichamen veel celdood geeft in CLL-cellen, zelfs als die cellen resistent zijn voor de chemotherapie alleen. Combinatietherapie tegen CLL lijkt dus veelbelovend.

De afgelopen 20 jaar overleden Nederlanders 20% minder vaak aan kanker, ofwel was er duidelijke vooruitgang tegen kanker. Helaas niet op alle fronten, want er overleden juist meer mensen aan slokdarmkanker en huidmelanomen en sommige vormen van kanker kwamen opvallend vaker voor bij Nederlandse vrouwen dan bij vrouwen in andere Europese landen. Dit blijkt uit onderzoek van het Erasmus MC, UMC St Radboud en de Integrale kankercentra, waarop epidemiologe Henrike Karim-Kos promoveert op woensdag 21 november. De promovenda heeft per vorm van kanker onderzocht wat de strijd tegen kanker de afgelopen 20 jaar heeft opgeleverd. Dat minder mensen zijn overleden aan kanker komt onder andere doordat sommige vormen van kanker nu veel minder vaak voorkomen, bijvoorbeeld maag- en galblaaskanker. Long-, blaas-, en strottenhoofdkanker komen veel minder vaak voor bij mannen. Bij vrouwen zijn baarmoederhals- en eierstokkanker op hun retour. Ook is de 5-jaars overlevingskans van bepaalde vormen van kanker gestegen: met name van patiënten met dikke darm kanker, nu 60 % tegen 54% meer dan twintig jaar geleden en bij leukemiepatiënten steeg de overlevingskans van 36 naar 53 procent. Hier zijn diagnostiek en behandelingen duidelijk verbeterd’, zegt Karim-Kos. Sommige vormen van kanker kwamen juist vaker voor. Zowel mannen als vrouwen kregen vaker slokdarmkanker (mannen +84%, vrouwen +46%) en melanoom van de huid (mannen +118%, vrouwen +92%). Echter de overleving van deze patiënten verbeterde sterk sinds eind jaren ’80 (slokdarm + 7%; huidmelanoom 3-8%). Daarnaast komt nierkanker (+16%) vaker voor bij mannen en bij vrouwen longkanker (met wel 120%), kanker van de mondholte (52%), keelholte (29%) en alvleesklier (+13%). De overlevingskansen van patiënten met deze kankersoorten is licht verbeterd of bleef gelijk. Bij patiënten met kanker van de slokdarm, maag, alvleesklier, galblaas en long bleef de overlevingskans laag. In de strijd tegen kanker hadden preventiecampagnes en wettelijke maatregelen de grootste impact. Vanaf de jaren ’70 is in Nederland veel energie gestoken in preventiecampagnes tegen onder andere roken, asbest en overdadig zonnen. Met name hadden die tegen het roken tezamen met wettelijke maatregelen en accijnsverhoging veel succes bij met name mannen en bij alleen jongere vrouwen (geboren na 1960) . Landelijke screeningsprogramma’s op borst- en baarmoederhalskanker verlaagden ook de sterftekansen (borst -28%; baarmoederhals -42% en waarschijnlijk ook de prostaat). Kanker blijft een belangrijk gezondheidsprobleem in Nederland, benadrukt de promovenda. Karim-Kos: ”Het aantal nu in leven zijnde mensen dat ooit een kankerdiagnose kreeg, nam toe van ruim 1,5% naar 3,5% van de bevolking.’’ In vergelijking met Europa verslechterde de situatie bij vrouwen. Melanomen van de huid en kanker van de mond- en keelholte, strottenhoofd, slokdarm, long en borst kwamen beduidend vaker voor bij Nederlandse vrouwen, bij mannen alleen slokdarmkanker en Hodgkin lymfoom. Bij de meeste hierboven genoemde kankersoorten spelen risicofactoren als roken, alcohol, overgewicht en zonlicht een rol. Het terugdringen van blootstelling aan deze risicofactoren blijft dus van groot belang om het aantal nieuwe kankerpatiënten op termijn te laten dalen. De studies in het proefschrift zijn gedaan binnen een epidemiologisch samenwerkingsverband van de afdelingen Maatschappelijke Gezondheidszorg van het Erasmus MC Rotterdam, UMC St Radboud Nijmegen en de Integrale Kankercentra Zuid en Nederland. Gegevens werden gebruikt van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) en van het doodsoorzakenregister van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). De intelligente bewerking van deze gegevens werd gefinancierd door KWF-Kankerbestrijding.

Peter van Galen: ‘Molecular regulation of human hematooietic stem cells’. Van Galen onderzocht de vraag waarom bloedstamcellen gedurende het hele leven actief blijven. Doel van het onderzoek was een beter beeld te krijgen van de processen en factoren die bloedstamcellen hun unieke eigenschappen geven. Dit zou op termijn het gebruik van bloedstamcellen voor klinische doeleinden, bijvoorbeeld transplantatie, moeten vergemakkelijken en leiden tot meer inzicht in het ontstaan van ziekten als een verminderde immuunfunctie of leukemie (bloedkanker). De promovendus concentreerde zich in zijn onderzoek op moleculen die betrokken zijn bij de regulering van celdeling, vernieuwing en overleving van bloedcellen.

Op 7 maart sprak prof. Judith Bovée haar oratie ‘Moleculen, mechanismen, maatwerk’ uit. Zij is hoogleraar Pathologie in het LUMC en houdt zich vooral bezig met tumoren in botten en weke delen, zoals de spieren en het vetweefsel. Jaarlijks krijgen minder dan duizend mensen in Nederland te horen dat ze een kwaadaardige tumor hebben in bot of weke delen, zoals spier-, bind- en vetweefsel. Bijna de helft van deze patiënten wordt voor behandeling naar het LUMC verwezen. “Bot- en wekedelentumoren vallen onder de topreferentiefunctie van het LUMC. Dat betekent dat het relatief zeldzame aandoeningen zijn die extra gespecialiseerde zorg nodig hebben”, aldus prof. Judith Bovée in haar oratie. Midden in de kamer van Bovée staat een grote microscoop. Dat doet een patholoog anno 2014 nog steeds: weefsel van patiënten door de microscoop bekijken om een diagnose te kunnen stellen. Maar steeds vaker zoomt een patholoog nog dieper op tumorcellen in: het genetisch materiaal bevat veel informatie die nuttig kan zijn voor behandelkeuze en om het beloop te voorspellen. In haar onderzoek zoekt zij onder andere naar biomarkers in tumoren die voorspellen of een behandeling aanslaat. Bovée: “We onderscheiden nu 168 vormen van bot- en wekedeletumoren. Veel nieuwe, dure medicijnen werken alleen bij tumoren met een specifieke mutatie.” Zulke doelgerichte medicijnen steken bijvoobeeld een stok tussen de spaken van een ontspoord celdelingsproces in tumorcellen. Voorbeeld van zo’n medicijn is imatinib, ontwikkelt voor een vorm van leukemie, maar het middel werkt zeker zo goed bij sommige tumoren in het bindweefsel van het maag-darmkanaal (gastrointestinale stromaceltumor, GIST). “We weten nu precies bij welke mutatie imatinib wel werkt, bij welke een dubbele dosis nodig is, en bij welke mutatie het middel niet werkt”, aldus Bovée. Dit is een voorbeeld van personalised medicine, een op de patiënt toegesneden behandeling met doelgerichte medicijnen. Eerste keus bij sarcomen (verzamelnaam voor kwaadaardige bot- en wekedeletumoren) blijft een operatie. Andere behandelingen komen pas in beeld als opereren niet mogelijk is, bijvoorbeeld omdat er uitzaaiingen zijn of de tumor te groot is. Maar ook dan kan doelgerichte therapie een belangrijk verschil maken. Bovée: “Doelgerichte medicijnen kunnen een tumor soms zo verkleinen dat een operatie opeens wel mogelijk is.” Als het niet mogelijk is om de tumor weg te halen, kunnen doelgerichte medicijnen de tumorgroei soms wel onder de duim houden. Helaas is de werking meestal tijdelijk. Tegen imatinib zijn de meeste tumoren na zo’n anderhalf tot twee jaar resistent. Om tumoren definitief weg te krijgen voordat zij resistent kunnen worden, ziet Bovée heil in combinaties van verschillende therapieën zoals chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie, bovenop de doelgerichte medicijnen. Judith Bovée (1972) studeerde geneeskunde in Leiden en promoveerde daar in 2000 op onderzoek naar chondrosarcomen (kraakbeentumoren). Per 1 juli 2013 is ze benoemd tot hoogleraar Pathologie, in het bijzonder de pathologie van bot- en wekedelentumoren. Het onderzoek van Bovée valt binnen het profileringsgebied Cancer Pathogenesis and Therapy van het LUMC.

Het is belangrijk dat er bij alle patiënten wordt nagegaan of er sprake is van hepatitis-B-infectie (HBV) voorafgaand aan de behandeling met ofatumumab (Arzerra). Patiënten met een HBV-infectie dienen niet behandeld te worden met ofatumumab. Voor patiënten met een positieve hepatitis-B-serologie zonder actieve of aanwezige ziekte wordt aanbevolen om een deskundige op het gebied leverziekten te raadplegen, voor het controleren op en het starten van een antivirale behandeling van HBV. Als een re-activatie van HBV ontwikkeld wordt tijdens de behandeling van ofatumumab, moeten ofatumumab en alle gelijktijdig gebruikte chemotherapie onmiddellijk worden gestaakt en is een andere behandeling nodig. Dit schrijft de firma GlaxoSmithKline BV in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, MDL-artsen en ziekenhuisapothekers in academische centra, en alle genoemde specialisten in opleiding. Ofatumumab wordt gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), een vorm van kanker die bepaalde witte bloedcellen, de lymfocyten, aantast. Het geneesmiddel wordt toegediend bij patiënten bij wie de ziekte niet heeft gereageerd op behandeling met fludarabine en alemtuzumab (andere middelen tegen kanker). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication' op de hoogte gebracht. Een overzicht van DHPC's is te vinden op de website van het CBG.

Onderzoekers van onder meer het Leids Universitair Medisch Centrum, de Universiteit Utrecht, en Genmab BV hebben in kaart gebracht hoe antilichamen de ‘opruimdienst’ van ons lichaam activeren om tumorcellen te vernietigen. Dit kan een aangrijpingspunt zijn voor immunotherapie tegen kanker. De resultaten zijn 14 maart verschenen in het toonaangevende tijdschrift Science . Opruimingsdienst tumorcellen in kaart gebrachtImmunotherapie wordt al toegepast bij verschillende soorten kanker, waaronder borstkanker en leukemie. Hierbij kunnen antilichamen ingezet worden die specifiek aan tumorcellen binden. Deze cellen worden daarmee gemarkeerd waardoor het afweersysteem van de patiënt ze kan herkennen. Een deel van dit afweersysteem bestaat uit een ‘opruimdienst’, het zogenaamde complementsysteem, die deze cellen vervolgens opruimt. Maar nog lang niet alle kankerpatiënten hebben hier baat bij. Er is meer kennis nodig over de hoe antilichamen precies werken en hoe ze effectiever te maken zijn. Daarom onderzochten de wetenschappers het mechanisme achter het activeren van het complementsysteem. “We wisten al decennia lang dat het complementsysteem van groot belang is”, zegt Piet Gros, hoogleraar Biomacromoleculaire kristallografie aan de Universiteit Utrecht. “Maar het was nog niet duidelijk hoe de interactie tussen antilichamen en het complement systeem precies in zijn werk gaat op moleculair niveau. Dit beschrijven we nu voor het eerst in Science, mede dankzij de elektronenmicroscopen in Leiden die promovendus Christoph Diebolder hiervoor gebruikte.” “De cryo elektronen microscopen zoals op het NeCEN in Leiden aanwezig waren cruciaal voor het kunnen afbeelden van de interactie tussen antilichamen en het eiwit dat de het complementsysteem activeert”, zegt Bram Koster, hoogleraar Elektronenmicroscopie aan het Leids Universitair Medisch Centrum. Nano-Eiffeltoren“Het 3D structuur van het eiwitcomplex is verkregen door honderden 3D-beelden op te nemen en met beeldverwerking te middelen. Uiteindelijk is een structuur verkregen die met een scherpte van 6 nanometer afgebeeld de vorm van het complex weergeeft. Het lijkt een beetje op een nano-Eiffeltoren. Christoph Diebolder als promovendus en Roman Koning als begeleidende wetenschapper waren de afgelopen een sterk team die dit voor elkaar gekregen hebben”, aldus Koster. De auteurs onderzochten op welke manier antilichamen zich organiseren wanneer ze aan de tumorcel zijn gebonden. Ze ontdekten dat zes antilichamen samen een ringstructuur vormen op de tumorcel dat als een soort docking station voor het complement-systeem fungeert. Een kettingreactie leidt vervolgens tot vernietiging van de tumorcellen. Op basis van dit inzicht konden de onderzoekers de antilichamen zodanig veranderen dat ze makkelijker deze zesvoudige ringstructuur vormen, waardoor tumorcellen nog effectiever vernietigd kunnen worden. Het beter begrijpen van het mechanisme is een eerste stap naar vernieuwde therapieën tegen kanker. “Aanvullend onderzoek is echter nodig”, zeggen de onderzoekers. Zo willen we weten hoe we deze nieuwe bevindingen optimaal kunnen gebruiken om antilichaamtherapie effectiever en breder toepasbaar te maken.” De geavanceerde elektronen microscopen van de sectie Elektronenmicroscopie binnen de afdeling Moleculaire Celbiologie en het Netherlands Centre for Electron Nanoscopy (NeCEN) hebben belangrijke bijdragen aan het onderzoek geleverd. NeCEN is de open-access faciliteit voor cryo-elektronen microscopie (cryo-EM) in Nederland. NeCEN biedt onderzoeksinstellingen en bedrijven toegang tot de aanwezige twee zeer geavanceerde microscopen, die speciaal zijn ontworpen voor biologisch onderzoek. De faciliteit is mogelijk gemaakt door de partners (RuG, NKI-AVL, AMOLF, UU, TU/e, FEI Company, UMCR UL, LUMC, TUD, EMC), NWO, Europese Structuurfondsen en bijdragen van de Provincie Zuid-Holland en de Gemeente Leiden, Rotterdam en Delft.

Imatinib, een middel dat onder andere wordt gebruikt bij de behandeling van leukemie, lijkt ook werkzaam te zijn bij een andere, ingrijpende aandoening: vaatlekkage, het weglekken van vocht uit bloedvaten. "Een toevallige ontdekking", vertelt Jurjan Aman van VUmc. Tijdens zijn promotieonderzoek onderzocht Aman het precieze effect van het middel en dat bleek zeer positief. Aman promoveert op 11 april. Endotheelcellen zijn cellen die normaal gesproken een barrière vormen die bloed scheidt van andere weefsels. Als gevolg van een zware ontsteking kunnen er gaten tussen de endotheelcellen ontstaan, waardoor vocht kan weglekken. Deze vorm van ‘vaatlekkage’ komt in Nederland elk jaar bij tienduizenden mensen voor. Het draagt bij aan ziekten als bloedvergiftiging (sepsis)en ARDS, een ernstige longaandoening. Momenteel is voor vaatlekkage geen behandeling voorhanden; de patiënt kan alleen worden ondersteund door bijvoorbeeld beademing. Doordat er geen effectieve behandeling voor vaatlekkage bestaat, overlijdt dertig tot vijftig procent van deze patiënten. “Daarom is het belangrijk dat we een andere benadering proberen” vertelt promovendus Jurjan Aman van VUmc, afdeling fysiologie, onderzoeksinstituut ICaR-VU. Een aantal jaar geleden gebeurde er iets bijzonders. Een patiënt die werd behandeld met imatinib had ook een door vaatlekkage veroorzaakte vochtophoping in de longen. Onverwacht verdween dit vocht binnen enkele dagen na de start van behandeling met imatinib. Aman: “Het gebeurt niet vaak dat dat vocht zo snel verdwijnt, dus toen hebben we besloten om de rol die imatinib hierbij speelt te onderzoeken. ”Uiteindelijk leidde deze toevalstreffer tot het promotieonderzoek van Aman, waarin hij het effect van imatinib op vaatlekkage heeft getest. De onderzoeker bekeek het effect van imatinib op drie manieren: bij gekweekte endotheelcellen in het laboratorium, in muizen en in één patiënt. “Bij al deze tests bleek imatinib de barrièrefunctie van de endotheelcellen te herstellen” aldus Aman. Het is al bekend dat imatinib een regeleiwit onderdrukt in de endotheelcel. Hoe dit eiwit bijdraagt aan vaatlekkage wordt in de komende jaren onderzocht. In die periode moet ook op grote schaal blijken of het effect van imatinib op vaatlekkage bij iedere patiënt hetzelfde is en of het middel veilig is. Aman: “Het voordeel is dat imatinib al lang wordt gebruikt en de bijwerkingen dus al bekend zijn. We moeten echter wel onderzoeken of het bij patiënten met vaatlekkage op de intensive care, die er vaak erg slecht aan toe zijn, ook veilig gebruikt kan worden.”

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Daklinza (daclatasvir) voor de behandeling (in combinatie met andere geneesmiddelen) van chronisch hepatitis C bij volwassenen.


• Abasria (insuline glargine) is de eerste biosimilar insuline in Europa voor de behandeling van diabetes mellitus.


• Vizamyl (flutemetamol [18F]) kan worden gebruikt voor de detectie van β-amyloïde neuritische plaques in de hersenen.


• Triumeq (combinatie van abacavir, dolutegravir en lamivudine) voor de behandeling van HIV infectie bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van tenminste 40 kg.


• Velphoro (mengsel van polynucleair ijzeroxyhydroxide, sucrose en zetmeel) kan worden gebruikt als fosfaatbinder bij volwassen patiënten met eindstadium nierfalen.


• Clopidogrel / Acetylsalicylzuur Teva is een combinatieproduct voor de preventie van atherotrombotische gebeurtenissen bij patiënten met acuut coronair syndroom in een vaste dosering bestemd voor substitutie wanneer patiënten op een stabiele onderhoudsdosis staan na acuut coronair syndroom.

Aanpassing  indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende aanpassingen van de indicatie:

• Avastin (bevacizumab) wordt gebruikt - in combinatie met diverse andere geneesmiddelen – voor onder meer gemetastaseerde borstkanker. Het mag nu ook worden toegepast - in combinatie met paclitaxel, topotecan of liposomaal doxorubicine - voor de behandeling van patiënten met platinum-resistente epitheliale eierstok, eileider of primaire peritoneale (buikvlies) kanker die eerder meer dan twee chemotherapieën hebben gehad en niet eerder zijn behandeld met bevacizumab of andere VEGF remmers.


• Eliquis (apixaban) wordt gebruikt voor preventie van veneuze trombose, beroerte en systemische embolie bij patiënten na heup of knie chirurgie en van beroerte en systemische embolie bij patiënten met boezemfibrilleren. Het kan nu ook worden toegepast voor de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) en preventie van terugkerende DVT en PE bij volwassenen.


• Enbrel (etanercept) wordt gebruikt bij diverse vormen van artritis (gewrichtsontsteking). Het kan nu ook worden toegepast bij patiënten met ernstige niet-radiografische axiale spondylartritis met kenmerken van ontsteking op geleide van verhoogd C-reactief eiwit en/of onderbouwd met MRI beelden die onvoldoende reageren op non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). 


• Eylea (aflibercept) wordt gebruikt voor patiënten met macula degeneratie (netvliesveroudering) en maculair oedeem (vochtophoping in de ‘gele vlek’ van het oog) t.g.v. centrale veneuze retinale occlusie (CRVO). Het kan nu ook worden toegepast bij patiënten met een verminderd gezichtsvermogen als gevolg van diabetisch maculair oedeem (DME).


• Isentress (raltegravir) wordt gebruikt, in combinatie met andere antiretrovirale therapieën, voor de behandeling van HIV-1 infectie bij volwassenen, adolescenten, kinderen vanaf 2 jaar. Het kan nu ook worden toegepast bij zuigelingen en baby’s vanaf 4 weken.  


• Kalydeco (ivacaftor) wordt gebruikt voor patiënten met cystische fibrose (taaislijmziekte) van 6 jaar en ouder met een G551D mutatie in het CFTR gen. Het kan nu ook worden toegepast voor de behandeling van de aandoening bij een groot aantal andere mutaties (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, or S549R) in het betreffende gen.


• Stivarga (regorafenib) wordt gebruikt voor patiënten met gemetastaseerde darmkanker. Het kan nu ook worden toegepast voor de behandeling van patiënten met inoperabele of gemetastaseerde gastro intestinale stroma tumoren (GIST) die progressief zijn of intolerant zijn voor eerdere behandeling met imatinib en sunitinib.

Uitkomst arbitrageprocedure

Seasonique is een levonorgestrel en ethinylestradiol bevattende anticonceptiepil die door de fabrikant werd aangemeld in een decentrale procedure. De beoordeling werd verricht door Frankrijk, maar andere lidstaten waren het oneens met de conclusies, met name wat betreft de doorbehandeling gedurende 3 maanden zonder pil vrije periode. De CHMP kwam op basis van alle ingediende gegevens tot de conclusie dat de balans werkzaamheid – risico’s voor Seasonique positief was.

Uitkomst harmonisatieprocedure

Sandostatine en Sandostatine LAR bevatten octreotide dat het lichaamseigen hormoon somatostatine imiteert. Dit hormoon blokkeert de afgifte van groeihormoon. Sandostatine is in een groot aantal Europese lidstaten via een nationale procedure geregistreerd, waardoor er verschillen zijn ontstaan de in de wetenschappelijke bijsluiter, de SmPC. De CHMP heeft deze verschillen geïdentificeerd en de teksten geharmoniseerd.

Terugtrekking registratieaanvraag

De registratieaanvraag voor Faldaprevir (behandeling van hepatitis C) is door de firma teruggetrokken. Als reden wordt aangegeven dat er inmiddels meerdere soortgelijke geneesmiddelen op de markt beschikbaar zijn en dit middel niets toevoegt.

Terugtrekking aanpassing indicatie

Tasigna (nilotinib) wordt gebruikt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie bij patiënten met het Philadelphia chromosoom in de chronische fase. Een nieuwe indicatie was aangevraagd voor patiënten bij wie de moleculaire response op imatinib onvoldoende was. De firma trekt deze indicatie-uitbreiding terug omdat er tot dusver onvoldoende bewijs is verzameld om aanpassing van de indicatie mogelijk te maken.

Overig nieuws CHMP

De CHMP is een harmonisatieronde gestart voor Haldol en Haldol Decanonaat (haloperidol). De procedure is geïnitieerd door de Europese Commissie en heeft als doel de bijsluiterteksten in alle lidstaten te harmoniseren.

De CHMP keurde verder een groot aantal wetenschappelijke en protocol adviezen goed.

De CHMP ontving een overzicht van goed- en afgekeurde namen van nieuwe geneesmiddelen. Nieuwe namen worden bekeken en beoordeeld door de Name Review Group.

De ontwikkeling van een nieuwe techniek, waarbij bloedstamcellen voorzien worden van een soort barcode, maakt het mogelijk om het gedrag van deze cellen na transplantatie in een organisme te bestuderen. Dat stelt Evgenia Verovskaya in haar promotieonderzoek. Samen met collega’s van het UMCG ontwikkelde en bestudeerde ze de barcodetechniek. Om ons lichaam goed te laten functioneren, worden dagelijks miljarden bloedcellen geproduceerd. Die zijn afkomstig van bloedstamcellen in het beenmerg, hematopoiëtische stamcellen. Door cellulaire stress, mutaties en veroudering kunnen bloedziektes ontstaan. Bloedvormende stamcellen worden gebruikt in beenmergtransplantaties in patiënten met leukemie, of in gentherapiestudies. Onderzoekers zijn daarom erg geïnteresseerd in de vraag hoeveel gezonde stamcellen er nodig zijn om voldoende bloedcellen aan te maken. Ook willen ze graag weten hoe stamcellen precies veranderen tijdens veroudering. Op die laatste vraag heeft Verovskaya in haar promotieonderzoek een antwoord proberen te geven door de bloedstamcellen per cel van een code te voorzien: cellulair barcoderen. Aan het eigen DNA van iedere stamcel is een extra stukje unieke informatie toegevoegd. Als een stamcel deelt, wordt dit unieke DNA aan iedere dochtercel doorgegeven waarna het makkelijk kan worden opgespoord. De techniek is toegepast in stamcellen afkomstig van oude en jonge muizen. Het onderzoek liet zien dat het aantal uitgerijpte cellen dat een verouderde bloedstamcel kan produceren sterk afneemt. Zowel jonge als oude stamcellen blijken zich na transplantatie op te hopen in bepaalde plaatsen in het beenmerg. De promovenda concludeert dat cellulair barcoderen het mogelijk maakt om het gedrag van individuele bloedstamcellen te bestuderen in levende dieren. Het kan zo bijdragen aan het beantwoorden van belangrijke vragen uit de wetenschappelijke praktijk. Evgenia Verovskaya (1984) studeerde Medical and Pharmaceutical Drug Innovation aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zij verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Verouderingsbiologie, in het European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA) van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Het onderzoek werd gefinancierd door een Toptalent beurs van Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek .

Bij een inspectie van de fabrikant van Amsidine (amsacrine) zijn tekortkomingen vastgesteld in het productie- en controleproces. Deze tekortkomingen zouden invloed kunnen hebben op de steriliteit (vrij zijn van micro-organismen zoals bacteriën) van het geneesmiddel, maar zijn niet daadwerkelijk vastgesteld. Zolang dit kwaliteitsprobleem niet is opgelost, wordt geadviseerd geen nieuwe patiënten met amsacrine te behandelen. Patiënten die op dit moment al amsacrine krijgen kunnen met dit middel worden doorbehandeld. De risico’s van het stoppen met dit geneesmiddel of het overgaan naar een ander middel worden met de huidige informatie groter geacht. Als gevolg van het kwaliteitsprobleem kan een tekort ontstaan in de beschikbaarheid van amsacrine. De firma NordMedica zal daarom voortdurend in overleg blijven met de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) om onnodige onderbreking in de levering van amsacrine te voorkomen. Dit schrijft NordMedica in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het CBG en de IGZ gestuurd naar alle Nederlandse ziekenhuisapothekers. Amsacrine wordt gebruikt voor de behandeling van acute niet-lymfatische leukemie (bloedkanker) die niet heeft gereageerd op andere behandelingen. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt geneesmiddelenbewaking of farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) op de hoogte gebracht. Een overzicht van DHPC's is te vinden op de website van het CBG.

Kinderen met hersentumoren hebben vaak te lijden onder ernstige lange-termijn-bijwerkingen van de tumor en de behandeling ervan. Daarom heeft kinderoncoloog en onderzoeker Dannis van Vuurden van VU medisch centrum met zijn promotieonderzoek gewerkt aan nieuwe therapieën tegen agressieve hersentumoren. Van Vuurden promoveert dinsdag 17 juni bij VUmc. Hersentumoren zijn de meest voorkomende vorm van solide tumoren bij kinderen en na leukemie de meest voorkomende vorm van kinderkanker. Jaarlijks worden in Nederland zo'n 120 kinderen getroffen door een hersentumor. Een aanzienlijk gedeelte van deze hersentumoren is kwaadaardig, wat zorgt voor een slechte prognose. Sommige kwaadaardige hersentumoren, zoals tumoren in de kleine hersenen bij kinderen, kennen een betere overleving, maar kinderen met dit type tumoren hebben vaak te lijden onder ernstige lange-termijn-bijwerkingen van de tumor en de behandeling ervan. "Het is daarom van vitaal belang om nieuwe therapieën te ontwikkelen tegen deze hooggradige hersentumoren", zegt kinderoncoloog en onderzoeker Dannis van Vuurden van VU medisch centrum. Van Vuurden promoveert dinsdag 17 juni op dit onderwerp, met als titel van zijn proefschrift: 'Innovative treatment targets in pediatric high-gradebrain tumors' . Hij deed zijn onderzoek in het laboratorium van de Neuro-Oncology Research Group van het VUmc Cancer Center Amsterdam. Van Vuurden heeft meerdere nieuwe, gerichte behandelingen onderzocht tegen verschillende soorten hooggradige (kwaadaardige en agressieve) hersentumorenzoals medulloblastoom, kwaadaardig ependymoom en hooggradig glioom. Deze tumoren hebben sterk uiteenlopende karaktereigenschappen. Eén van de belangrijke bevindingen in zijn proefschrift betreft therapie gericht tegen het eiwit PARP1. Wanneer dit eiwit in tumorcellen werd geremd, werden deze gevoeliger voor bestraling. "Hiermee zou je dus voor hetzelfde effect uiteindelijk minder bestraling hoeven geven, waardoor de normale zenuwcellen in de hersenen van een zich ontwikkelend kind minder beschadigd worden door de bestraling", aldus Van Vuurden. Dit gold zowel voor cellen van medulloblastoom, ependymoom en hooggradig glioom. Ondersteund door Van Vuurdensbevindingen zijn momenteel in de Verenigde Staten al klinische fase I/II-onderzoeken gaande bij kinderen met dergelijke tumoren. Naast PARP1 ontdekte Van Vuurden een nog niet eerder beschreven eiwit bij gliomen, PBXIP1. Remming van dit eiwitin tumorcellen leidde tot sterke vermindering van groei en beweging / uitzaaiing van glioom-cellen. Deze resultaten openen de deur voor verdere ontwikkeling van medicatie tegen dit tumorspecifieke eiwit. Na zijn promotie zal Van Vuurden het onderzoek naar kinderhersentumoren binnen VUmc voortzetten, met als ultiem doel om zowel de overleving als de kwaliteit van overleving van kinderen gediagnosticeerd met een hersentumor te verbeteren.

Uit lopende fase 1 en fase 2 klinische studies is een verhoogd risico op arteriële en veneuze trombotische bijwerkingen gebleken bij patiënten behandeld met ponatinib (Iclusig). Het gaat hierbij om cardiovasculaire, cerebrovasculaire en perifere vasculaire bijwerkingen, evenals veneuze trombose. Artsen kunnen ponatinib blijven gebruiken overeenkomstig de goedgekeurde indicatie (zie hieronder), maar worden geadviseerd extra attent te zijn op deze bijwerkingen. De cardiovasculaire status van een patiënt moet voorafgaand aan en tijdens een behandeling met ponatinib worden gecontroleerd en zo nodig behandeld. Dit schrijft de firma Ariad Pharma in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hemato-oncologen, hematologen en ziekenhuisapothekers. Ook artsen en apothekers in opleiding tot deze specialismes en onderzoekers betrokken bij klinische studies met ponatinib ontvingen de brief. Ponatinib wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML, kanker van de witte bloedcellen). Het geneesmiddel wordt gebruikt bij patiënten die dasatinib of nilotinib (andere middelen tegen kanker) niet kunnen verdragen of er niet op reageren of voor wie een vervolgbehandeling met imatinib niet geschikt wordt geacht. Ponatinib is een geneesmiddel dat onderworpen is aan aanvullende monitoring. Dit is een nieuwe procedure waarbij extra nauwlettend wordt toegezien op mogelijke bijwerkingen of andere problemen bij het gebruik van het geneesmiddel. Meer informatie over aanvullende monitoring is te vinden op de CBG-website. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht. Dit is de nieuwsbrief van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. U kunt op deze nieuwsbrief reageren via de button rechtsonder op de pagina of contact opnemen met de afdeling Voorlichting en Communicatie van het CBG, telefoon 088 224 8000.

Patiënten met bepaalde bloedziekten krijgen mogelijk langer dan nodig antibiotica toegediend. Om resistentie, vervelende bijwerkingen en onnodige kosten te voorkomen, moet dit zoveel mogelijk worden vermeden. Maar wanneer en bij wie kan dat veilig? Dat gaan VUmc-ers nu onderzoeken. Jonne Sikkens, arts-onderzoeker bij de afdeling interne geneeskunde van VUmc, heeft in samenwerking met de afdeling hematologie een subsidie van 256.000 euro hiervoor ontvangen. Daarmee gaat het team een klinische trial uitvoeren naar de optimale behandeling van patiënten die koorts krijgen, terwijl ze door een vorm van bloedkanker (zoals leukemie) tijdelijk geen witte bloedlichaampjes hebben en dus uiterst kwetsbaar zijn voor infecties. Deze patiënten worden nu vaak langdurig met antibiotica behandeld die werken tegen een breed spectrum aan bacteriën. In de meeste gevallen worden echter geen aanwijzingen voor een bacteriële infectie gevonden. Om bacteriële resistentie, bijwerkingen en onnodige kosten te voorkomen, is het belangrijk om alleen antibiotica te gebruiken wanneer dat echt nodig is. Hoewel studies suggereren dat bij deze patiënten de antibiotica snel gestaakt kunnen worden, is nooit grondig onderzocht of dit wel veilig kan. De trial gaat onder leiding van internist-hematoloog Jeroen Janssen en internist-infectioloog Michiel van Agtmael onderzoeken of drie dagen lang behandelen net zo veilig is als de nu gebruikelijke langdurige behandeling van vaak minimaal negen dagen. De subsidie voor dit project komt uit een samenwerking tussen ZonMw (programma Goed Gebruik Geneesmiddelen) en Fonds NutsOhra

Eén enkel gen, ERCC4/XPF, blijkt betrokken te zijn bij drie totaal verschillende ziekten. Eerder was al aangetoond dat mutaties in dit gen verantwoordelijk zijn voor de ziekten Xeroderma pigmentosum (overgevoeligheid voor zonlicht) en een vorm van progeria (versnelde veroudering). Nu zijn ook specifieke afwijkingen in het gen ontdekt die leiden tot de ziekte Fanconi anemie, een erfelijke vorm van bloedarmoede. De studie werpt bovendien licht op biologische processen die ervoor zorgen dat erfelijk materiaal ongeschonden wordt doorgegeven, wat kanker kan voorkomen. Wetenschappers van de afdeling klinische genetica VUmc maakten deel uit van het internationaal consortium dat deze studie uitvoerde. De onderzoekers hebben hun ontdekking gedaan door alle naar schatting 20.000 genen in het erfelijk materiaal van een Fanconi-anemiepatiënt te onderzoeken op fouten. Dit deden zij met behulp van nieuwe DNA-analysetechnieken. Zij stuitten op afwijkingen in het gen ERCC4/XPF, die de functie van dit gen verstoren. Tot voor kort werd aangenomen dat mutaties in het gen enkel leiden tot Xeroderma pigmentosum, een zeldzame erfelijke ziekte met overgevoeligheid voor zonlicht en een verhoogde kans op huidkanker, en Progeria, een ziekte met versnelde veroudering. Bij Fanconi-anemiepatiënten worden hele andere symptomen gevonden: bloedarmoede en een hoog risico op leukemie en kanker in de mondholte. Kennis over zeldzame ziekten Deze studie laat zien dat kennis over zeldzame erfelijke ziekten ook bijdraagt aan het begrijpen van belangrijke processen in ons lichaam. De verklaring voor een zo divers spectrum aan symptomen in patiënten met een afwijking in het ERCC4/XPF-gen werd namelijk gevonden in het feit dat dit gen betrokken is bij twee DNA-schadeherstel-mechanismen die op verschillende manieren zorgen voor het intact houden van het erfelijk materiaal. En dat intact houden is cruciaal voor het voorkómen van allerlei aandoeningen, zoals kanker. De balans tussen deze mechanismen bepaalt welke ziekte zich openbaart. In de Fanconi-anemiepatiënten was vooral één van de twee DNA-schadeherstelmechanismen niet meer actief. De studie is niet alleen van belang voor de diagnostiek en behandeling van Fanconi-anemiepatiënten, maar werpt ook meer licht op de rol van ERCC4/XPF bij andere vormen van kanker. Zoals voor andere Fanconi-anemiegenen al is aangetoond, is er mogelijk ook een rol voor dit gen in borst- en ovariumkanker. De resultaten zijn vandaag gepubliceerd in American Journal of Human Genetics.

Bij het gebruik van het middel rituximab (MabThera) bij patiënten met auto-immuunziekten zijn zeer zeldzame ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnson-syndroom (SJS), gemeld. Eén van de meldingen was fataal. Bij patiënten met hematologische aandoeningen (aandoeningen van het bloed) zijn zeer zeldzame ernstige bulleuze huidreacties, waaronder fatale gevallen van TEN gemeld. Deze informatie was al aangegeven in de productinformatie van rituximab. Wanneer deze ernstige huidreacties optreden bij het gebruik van rituximab moet de behandeling permanent worden gestaakt. Dit schrijft de firma Roche in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar specialisten op het gebied van hematolgie en reumatologie. Bovendien is deze DHPC verstuurd naar oncologen, dermatologen, IC specialisten, als mede in opleiding en ziekenhuisapothekers, huisartsen en relevante beroepsverenigingen. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt). Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht. Klik hier voor een overzicht van DHPC’s.

De ‘Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)’ heeft in haar maandelijkse vergadering de onderstaande adviezen gegeven aan de Europese Commissie. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Bosulif (bosutinib), goedgekeurd voor een beperkte indicatie voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia chromosoom positieve chronische lymfatische leukemie (Ph+ CLL). Het gaat om patiënten die eerder behandeld zijn met één of meer tyrosine kinase remmers, en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet behoren tot de behandelmogelijkheden. Het middel is voorwaardelijk toegelaten en de firma zal aanvullende data moeten genereren binnen de goedgekeurde indicatie.


• Jetrea (ocriplasmin), voor de behandeling van de oogaandoening vitreomaculair tractiesyndroom (VMT), inclusief als deze geassocieerd is met een klein gaatje in de macula van het oog.

Weigering handelsvergunningen*

• Raxone (idebenone), bedoeld voor de behandeling van patiënten met Leber’s erfelijk optische neuropathie (LHON, erfelijk disfunctioneren van de oogzenuw). Geweigerd omdat de werkzaamheid onvoldoende was onderbouwd.

* Bij deze weigeringen kan de firma nog in beroep gaan.

Uitbreiding indicaties

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-uitbreidingen:

• Humira (adalimumab), mag nu worden gebruikt bij polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen vanaf 2 jaar (was 4 jaar).


• Ilaris (canakimumab), het gaat om uitbreiding met een gelimiteerde indicatie voor de behandeling van patiënten met frequente jichtaanvallen (minimaal 3 aanvallen in de voorgaande 12 maanden), bij wie NSAIDs of colchicine gecontra-indiceerd zijn, niet getolereerd worden of onvoldoende effectief zijn en voor wie herhaald gebruik van corticosteroïden niet geschikt is.


• Komboglyze (saxagliptin / metformin) en Onglyza (saxagliptin), uitbreiding van het gebruik in combinatie met een sulfonylureumderivaat in triple therapie (saxagliptin+metformin+SU).


• Pegasys (peginterferon alfa-2a), mag in combinatie met ribavirine nu ook worden gebruikt voor de behandeling van kinderen vanaf vijf jaar met chronische hepatitis C die nog niet eerder behandeld zijn en positief zijn getest op HCV-RNA. Voor deze indicatie is een speciale kinderformulering ontwikkeld. Voor start van behandeling dient een arts in overweging te nemen dat deze combinatietherapie kan zorgen voor een tragere groei en het onduidelijk is of dit hersteld als de behandeling wordt gestopt.

Arbitrage

• Formodual 100/6 microgram/dosis, verzoek voor indicatie uitbreiding waardoor het product nu ook als zo nodig medicatie voor astma kan worden gebruikt tezamen met onderhoudstherapie, is toegekend. Binnen de wederzijdse erkenningsprocedure was eerder verschil van mening tussen de lidstaten.

Terugtrekkingen

• Loulla (mercaptopurine), deze is teruggetrokken omdat er al een mercaptopurine bevattend middel voor kinderen aanvaard is en de firma de weesgeneesmiddel status hiervan niet kon doorbreken.


• Memantine FGK (memantine), hier ging het om een formulering met verlengde afgifte in plaats van een directe afgifte. De firma kon de vragen van de CHMP naar de onderbouwing van de werkzaamheid onvoldoende beantwoorden.

Overig nieuws CHMP

• Prolia (denosumab), binnenkort zal de productinformatie worden aangepast, naar aanleiding van meldingen van atypische femurfracturen. Een verhoogd risico van dit type fracturen is al eerder gerapporteerd bij bifosfonaten (een ander type anti-resorptieve behandeling bij postmenopauzale osteoporose). Voorschrijvers zullen middels een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC), worden geïnformeerd.

De afgelopen twee decennia overleden Nederlanders 20 procent minder vaak aan kanker. De vooruitgang is helaas niet op alle fronten zichtbaar, want er overleden juist meer mensen aan slokdarmkanker en huidmelanomen en sommige vormen van kanker kwamen opvallend vaker voor bij Nederlandse vrouwen dan bij vrouwen in andere Europese landen. Dit blijkt uit onderzoek door H. Karim-Kos, die werkt voor onder meer het Erasmus MC. Long-, blaas-, en strottenhoofdkanker komen veel minder vaak voor bij mannen. Bij vrouwen zijn baarmoederhals- en eierstokkanker op hun retour. Ook is de overlevingskans na vijf jaar van bepaalde vormen van kanker gestegen. Dit is met name zichtbaar bij kanker in de dikke darm. Bij leukemiepatiënten steeg de overlevingskans van 36 naar 53 procent.

Doxorubicine, een vaak voorgeschreven antikankermiddel met veel bijwerkingen, blijkt meer te doen dan in de tientallen jaren dat het middel al gebruikt wordt werd aangenomen. Dat publiceren onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam vandaag in het tijdschrift Nature Communications. Via dit nieuw ontdekte mechanisme denken zij de soms ernstige bijwerkingen van en de resistentie voor deze antikankerstof te kunnen aanpakken. De rode duivel wordt het wel genoemd. Er zijn patiënten die al moeten overgeven bij het zien van een rode fles. Doxorubicine (of ook wel Adriamycine) is een actief antikankermiddel, dat nogal wat ernstige bijwerkingen kent. Al sinds de jaren ’60 wordt het aan patiënten gegeven en momenteel krijgen wereldwijd meer dan een miljoen patiënten per jaar het middel voorgeschreven. Al zo’n dertig jaar is – of leek – de werking van Doxorubicine bekend: het middel zorgt voor breuken in het DNA. Dit werkt goed, omdat kankercellen hier gevoeliger voor zijn dan gezonde cellen. Toch werd niet alles hierdoor verklaard. Een van de vragen die onderzoekers zich stelden was waarom Etoposide, een ander antikankermiddel met een identiek effect, toch veel minder goed werkt. Op deze vragen vonden celbioloog prof. dr. Jacques Neefjes en promovendus Baoxu Pang een antwoord. In samenwerking met het Huygenslab van het VUmc en gebruik makend van de nieuwste technieken vonden zij dat Doxorubicine ook een effect heeft op de epigenetica, de verpakking en codering van het erfelijk materiaal. Dit zorgt ervoor dat tumorcellen langer last blijven houden van de breuken in het DNA en daardoor eerder doodgaan. Dit effect was nooit eerder waargenomen. De onderzoekers testten hun bevindingen vervolgens in tumorcellen van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), een ernstige vorm van bloedkanker. Doxorubicine veranderde daar ook de verpakking van het DNA en dit was een belangrijk effect bij de eliminatie van de kankercellen in de patiënt. Nu zij weten hoe het werkt, biedt dit talloze mogelijkheden voor vervolgonderzoek, gebruik makend van deze ontdekking. “Doxorubicine wordt in talloze klinische trials gebruikt,” licht Neefjes toe, “in combinatie met allerlei andere antikankermiddelen. Vaak weet de arts van tevoren niet of hij het juiste middel voorschrijft, maar vanaf nu kunnen we gerichter zoeken naar de ideale combinatie van medicijnen. Bovendien hebben we in ons lab manieren om Doxorubicine chemisch te verbeteren, zodat we de soms ernstige bijeffecten, zoals cardiotoxiciteit, kunnen controleren. Ook kunnen we stoffen maken die actief zijn op tumoren die niet meer op het middel reageren. Hier werken we op dit moment al aan.” Het onderzoek van Neefjes en zijn groep is een mooi voorbeeld van hoe het samenbrengen van chemisch, celbiologisch en klinisch onderzoek kan leiden tot nieuwe behandelingen van kankerpatiënten.

Marco Guadagnoli: ‘Targeting APRIL’. Het eiwit APRIL, een afkorting voor A Proliferation Inducing Ligand, is betrokken bij groei en ontwikkeling van kanker. Het eiwit activeert lymfocyten en draagt zo bij aan het ontstaan van kankersoorten als chronische lymfatische leukemie, de ziekte van Kahler (woekering van witte bloedcellen) en darmkanker. Guadagnoli probeerde inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme van APRIL en in de mogelijkheden om het eiwit te blokkeren. Het onderzoek werd uitgevoerd in proefdieren en op menselijk weefsel in het laboratorium. Op basis van de uitkomsten concludeert Guadagnoli dat blokkade van APRIL wellicht een interessant aangrijpingspunt kan vormen voor behandeling van deze vormen van kanker.

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

Het is belangrijk dat alle patiënten voor de start van de behandeling met rituximab (MabThera) gescreend worden op het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie dienen niet behandeld te worden met rituximab. Aanbevolen wordt om patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (geen actieve ziekte) door te verwijzen naar een deskundige op het gebied van leverziekten voor er begonnen wordt met de behandeling. Om HBV-reactivatie te voorkomen moeten deze patiënten volgens de gangbare medische standaarden gecontroleerd en behandeld worden. Dit schrijft de firma Roche Nederland B.V. in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar dermatologen, nefrologen, longartsen, klinisch immunologen en neurologen in de academische centra, oncologen, hematologen, reumatologen, hepatologen, ziekenhuisapothekers, relevante beroepsorganisaties en de betreffende specialisten in opleiding. Rituximab wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel), chronische lymfatische leukemie (CLL, kanker van de B-lymfocyten, een soort witte bloedcellen) en reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt).

Drie biomedische wetenschappers van het Erasmus MC krijgen elk een miljoenensubsidie van de Europese onderzoeksraad. Met deze subsidies (ERC-Grants) voor excellente wetenschappers wil de raad het wetenschappelijk onderzoek in Europa bevorderen. De miljoenen zullen worden gebruikt voor onderzoek aan HIV, bloedstamcellen en kanker. Tokameh Mahmoudi (afdeling Biochemie) gaat met haar Starting Grant van 1,5 miljoen euro uitzoeken hoe de behandeling van HIV nog beter kan worden gemaakt. Hoewel HIV tegenwoordig effectief kan worden bestreden, blijven er vrijwel altijd virusdeeltjes in het lichaam achter. Deze houden zich schuil in een aantal bloedcellen, waardoor ze niet vatbaar zijn voor de medicijnen. “Wij gaan uitzoeken hoe we deze latente virusdeeltjes kunnen activeren, zodat ze met de huidige medicijnen kunnen worden bestreden,” aldus Mahmoudi. Elaine Dzierzak (Erasmus Stamcel Instituut) wil de basis leggen voor betere behandeling van bloedziekten, zoals leukemie. Hiervoor worden bloedstamcellen gebruikt die uit beenmerg worden gehaald. Het aantal geschikte donoren is echter volstrekt ontoereikend. Dzierzak: “Sinds een aantal jaren kunnen stamcellen worden gemaakt uit bijvoorbeeld huidcellen. Dit zou het tekort aan bloedstamcellen kunnen opheffen. Wij gebruiken de Advanced Grant van 2,5 miljoen euro om de techniek om bloedstamcellen te maken te optimaliseren, zodat deze uiteindelijk bruikbaar wordt in de kliniek.” Wim Vermeulen (Genetica) ontvangt eveneens een Advanced Grant van 2,5 miljoen euro voor zijn onderzoek naar de reparatie van schade in ons DNA. Beschadigingen in het DNA leiden tot veroudering en zelfs kanker. Verschillende reparatiemechanismen beschermen ons hiertegen. “Deze reparatiemechanismen zijn een belangrijk doelwit voor kankerbehandelingen”, zegt Vermeulen. “Maar om een effectieve therapie te kunnen ontwikkelen, moeten we eerst weten hoe ze worden gereguleerd en hoe ze met elkaar samenwerken. Deze subsidie geeft ons de mogelijkheid hier uitgebreid onderzoek naar te doen.”

Voor het gebruik van het geneesmiddel lenalidomide (Revlimid) zijn met oog op een aantal bijwerkingen waaronder de teratogene werking, myelosuppressie, trombo-embolische voorvallen en het risico op progressie tot acute myeloïde leukemie (AML), additionele risico minimalisatie maatregelen opgesteld. Deze maatregelen hebben het doel de genoemde risico’s te verlagen en bevatten onder andere een zwangerschapspreventieprogramma, activiteiten voor het monitoren van risico's die in verband zijn gebracht met lenalidomide en het verspreiden van informatie- en voorlichtingsmaterialen naar professionele zorgverleners en patiënten. Dit schrijft de firma Celgene BV in een brief, een zogenaamde Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico informatie is in overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar hematologen, oncologen en ziekenhuisapothekers. Lenalidomide is onlangs goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met transfusie-afhankelijke bloedarmoede als gevolg van de beenmergstoornis ‘myelodysplastische syndroom’ (MDS). Lenalidomide was al goedgekeurd voor behandeling van volwassenen met multipel myeloom, die in het verleden ten minste één andere behandeling hebben ondergaan. Multipel myeloom is een vorm van kanker van de plasmacellen in het beenmerg, ook wel de ziekte van Kahler genoemd. Het signaleren en analyseren van bijwerkingen gedurende de gehele levenscyclus van een geneesmiddel wordt farmacovigilantie genoemd. Dit is een kerntaak van het CBG. In geval van urgente en/of belangrijke veiligheidsissues worden medische beroepsbeoefenaren door middel van een ‘Direct Healthcare Professional Communication’ op de hoogte gebracht. Klik hier voor een overzicht van DHPC’s.