Ana Isabel Belo, onderzoekster bij VUmc, ontdekte een eiwit dat mogelijk een rol kan spelen in het remmen van de uitzaaiingen bij alvleesklierkanker. Belo promoveert op 2 april bij VUmc. Alvleesklierkanker is een agressieve vorm van kanker met een kleine overlevingskans. Promovenda Ana Isabel Belo begon bij de basis en onderzocht de biologische processen die plaatsvinden in de tumorcellen. Dit moet leiden tot meer inzicht in het verloop van de ziekte zodat op termijn betere kankertherapieën ontwikkeld kunnen worden. In haar onderzoek naar alvleesklierkanker stuitte Belo op het eiwit galectine-4, een eiwit dat glycanen (suikers) op eiwitten kan herkennen. Ze ontdekte dat dit eiwit, dat niet voorkomt in de gezonde alvleesklier, mogelijk een rol speelt bij het remmen van het uitzaaien van tumorcellen. Belo onderzocht de functie van galectine-4 in een zebravis, waar ze menselijke tumorcellen inbracht. Het bleek dat tumorcellen die weinig galectine-4 maakten, meer uitzaaiingen vertoonden in de vissen, dan tumorcellen die veel van het eiwit maakten. Daarnaast bleek galectine-4 in patiënten met alvleesklierkanker met name voor te komen in tumorweefsel wanneer er geen uitzaaiingen werden gevonden in de lymfeklieren. Alles bij elkaar tonen de resultaten van Belo aan dat galectine-4 de vorming van uitzaaiingen remt in tumorcellen van de alvleesklier. Belo onderzocht ook de suikers die voorkomen op tumorcellen, en ontdekte dat uitzaaiende tumorcellen van de alvleesklier andere suikers op hun oppervlakte dragen dan tumorcellen die weinig uitzaaiingen vormen. Veranderingen in de suikerstructuren op tumorcellen zijn ook bij andere tumoren gevonden en dit wordt vaak in verband gebracht met de groei van de tumor en een slechtere overlevingskans. Verder ontdekte ze dat de verandering in suikerstructuren leidde tot een veranderde herkenning van de tumorcellen door bepaalde cellen van ons immuunsysteem. "Als we ons immuunsysteem zouden kunnen leren om de verandering van deze suikerstructuren te herkennen en de tumorcellen te verwijderen, zouden de overlevingskansen voor alvleesklierkankerpatiënten misschien vergroot kunnen worden. Hoe beter we deze veranderingen begrijpen, hoe groter de kans dat we een medicijn kunnen ontwikkelen dat ons immuunsysteem hierin versterkt."

Kun Shi: ‘Blood coagulation-(in)dependent protease activated receptor signaling in pancreatic cancer’. Bloedstolling draagt bij aan de ontwikkeling van alvleesklierkanker. Behandeling met stollingsremmers leidt echter niet tot de gewenste positieve effecten. Shi vond een mogelijke verklaring voor dit verschijnsel. De promovenda deed onderzoek naar de werking van PAR’s, de protease-activated receptoren die aan de binnenkant van bloedvaten zitten. Zij worden geactiveerd tijdens het bloedstollingsproces. Shi toont aan de PAR1 en PAR2 een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van alvleesklierkanker. Het remmen van PAR1 kan relevant zijn bij de behandeling van kankerpatiënten, hoewel rekening gehouden moet worden met het frequent ontstaan van bloedingen. PAR2 kan daarentegen beter niet geremd worden. Shi zag dat deze receptor een dubbelrol speelt als aanjager én remmer van alvleesklierkanker. Zo stimuleert PAR2 de vorming van uitzaaiingen. Het is beter om op zoek te gaan naar een remmer die deze eigenschap van PAR2 aanpakt, stelt de promovenda. De dubbelrol van de receptor zou wel eens een verklaring kunnen zijn voor het falen van stollingsremmers bij de behandeling van alvleesklierkanker. Bloedstollingremmers remmen namelijk de activatie van PAR2, wat uiteindelijk leidt tot toename van uitzaaiingen via de lymfe. Dit effect kan de voordelen van remming van PAR1 overschaduwen.

Met behulp van licht zijn tumorcellen van het pancreas ductaal adenocarcinoom te volgen. Dat biedt aanknopingspunten voor de ontwikkeling van betere therapieën tegen deze zeer agressieve vorm van alvleesklierkanker. Op 13 januari promoveert onderzoeker Amir Avan op dit onderwerp bij VUmc. Een bepaald soort alvleesklierkanker, het pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) is een bijzonder agressieve vorm van kanker, die vrijwel altijd dodelijk is. Meestal wordt de ziekte pas in een vergevorderd stadium gevonden. Om de behandeling van deze vorm van kanker te verbeteren, ontwikkelden onderzoeker Amir Avan en zijn collega’s een nieuwe manier om het gedrag van tumorcellen van alvleesklierkanker te kunnen volgen. Met behulp van licht (luminescentie) werden menselijke tumorcellen in de alvleesklier van een muis zichtbaar gemaakt. Zo konden de lichtgevende tumorcellen gevolgd worden in een omgeving die zo veel mogelijk lijkt op de alvleesklier van een mens. Avan testte twee geneesmiddelen op hun werkzaamheid. Hij vond dat de twee elkaars effecten versterkten door op hetzelfde moment specifieke eigenschappen in de tumor aan te pakken. Aan de hand van de lichtgevende cellen kon vastgesteld worden dat de tumor kleiner werd. Daarnaast bracht Avan de genetische eigenschappen van alvleeskliertumoren in kaart. Met die kennis is het mogelijk om het agressieve karakter van een bepaalde tumor te voorspellen. Bovendien kan de resistentie tegen chemotherapie verklaard worden, waardoor de weg open staat voor het ontwikkelen van effectievere therapieën. In Nederland stierven in 2011 bijna 2.500 mensen aan alvleesklierkanker.

Helene Damhofer: ‘Opening new doors: Hedgehog Signaling and the Pancreatic Cancer Stroma’. Het zogenoemde Hedhehog pathway (signaalroute) is een belangrijke route die van invloed is op de ontwikkeling van cellen. Het is bekend dat deze route is verstoord bij een aantal vormen van kanker, zoals leukemie, long en prostaatkanker. Damhofer heeft gekeken naar de invloed van een verstoring bij het ontstaan van alvleesklierkanker. Uit haar onderzoek blijkt dan er meerdere mechanisme van invloed zijn op het Hedgehog pathway die bovendien complexer zijn dan gedacht. Er is weinig bekend over de rol van deze route bij het ontstaan van alvleesklierkanker. Voor haar onderzoek heeft Damhofer gekeken naar welke genen in het niet door kanker aangetaste weefsel van het aangetaste orgaan beïnvloed worden door de Hedgehog route. Ze wilde kijken of ze daaruit iets kon voorspellen over de prognose van de patiënt. Omdat het onderzoek heeft blootgelegd dat er nog veel onbekend is, stelt de promovendus dat medicijnen die deze signaalroute beïnvloeden, terughoudend moeten worden gegeven aan patiënten met alvleesklierkanker.

Volgens promovendus Jan-Bart Koorstra (MC) kan alvleesklierkanker in de toekomst waarschijnlijk beter behandeld worden dan nu het geval is.Koorstra was vooral geinteresseerd in de ontstaanswijze van alvleesklierkanker en dus naar aanknopingspunten om de ziekte in een vroegtijdig stadium te ontdekken.

Shanna Tol: ‘Specialised care in patients undergoing pancreatoduodenectomy’. Bij te opereren patiënten met alvleesklierkanker heeft het gebruik van een metalen stent voor de drainage na de operatie de voorkeur boven een plastic stent. Een uitgebreide verwijdering van de lymfeklieren wordt afgeraden. De zogenoemde LNR (mate van aantasting van lymfeweefsel met uitzaaiingen) is een goede maat voor de prognose van de patiënt. Dit zijn de belangrijkste conclusies uit het proefschrift van Tol naar de optimale wijze van opereren van deze groep patiënten. Het doel was een gids op te stellen voor de meest optimale post- en preoperatieve behandeling van chirurgische patiënten met kanker in de alvleesklier.

Omdat pancreascarcinoom (alvleesklierkanker) een slechte prognose kent, worden nieuwe behandelmethoden onderzocht zoals gentherapie met behulp van een adenovirus (verkoudheidsvirus). Conditioneel Replicerende Adenovirussen (CRAds) zijn in staat om zich alleen te vermeerderen in tumorcellen en deze te vernietigen zonder gezonde cellen kapot te maken. De lage expressie van de adenovirusreceptor CAR op tumorcellen remt echter de opname van het therapeutische virus en daarmee de effectiviteit van de behandeling. Van Geer onderzocht een verkoudheidsvirus dat een alternatief receptoreiwit gebruikt om binnen te komen in tumorcellen. Deze cellen bleken het virus inderdaad beter op te nemen als het YSA-peptide tot expressie werd gebracht op het virusoppervlak. Onderzoek met muizen toonde echter aan dat de lever nagenoeg al het virus weer afbreekt. Wil het Ad-YSA gebruikt kunnen worden voor behandeling dan zullen dus eerst manieren moeten worden gevonden om die opname door de lever te remmen. Proefschrift: Michael van Geer: "Adenovirus targeting for gene therapy of pancreatic cancer"

Een nieuwe behandeling van necrotiserende pancreatitis, de zogenaamde step-up behandeling, kan het aantal ernstige complicaties en sterfgevallen aan deze aandoeningen verminderen. Onderzoekers van het UMCG schrijven dit in een artikel, dat is geplaatst in het New England Journal of Medicine.

Regelmatig eten van verbrand vlees vergroot de kans op kanker aan de alvleesklier. Dat blijkt uit onderzoek van de universiteit van Minnesota.

Concentratie van specialistische zorg bij ziekenhuizen die daar veel ervaring mee hebben, werpt zijn vruchten af. Dat zeggen onderzoekers van het UMC Utrecht in het AD. Zij richtten zich in het bijzonder op de zorg bij alvleesklierkanker. In 2011 voerden nog maar 24 van de honderd ziekenhuizen operaties uit aan de alvleesklier, terwijl dat er in 2004 nog 48 waren. Het aantal patiënten dat overleed aan alvleesklierkanker halveerde sindsdien ook. Volgens de onderzoekers scheelt het concentreren van de behandeling van alvleesklierkanker 35 tot 40 stterfgevallen per jaar. Verdere concentratie kan de sterfte nog meer beperken, denkt de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Ook voor andere specialistische behandelingen zou concentratie van de zorg goed zijn.

Behandeling van kraakbeen tussen enkel en knie Maartje Zengerink: ‘Osteochondral talar lesions and ankle biomechanics’. De beste wijze om beschadiging van het kraakbeen te behandelen is tijdens een kijkoperatie de aangedane plek te reinigen om daarna het onderliggende bot te doorboren. Vanuit die openingen komt beenmerg bij het kraakbeen waaruit nieuw kraakbeen kan groeien. Dit stelt Zengerink in haar proefschrift over de behandeling van verwondingen en blessures van het kraakbeen tussen voet en knie. Uit haar proefschrift blijkt dat andere technieken zoals implantatie van lichaamseigen cellen en kraakbeentransplantatie goede resultaten levert, maar deze methoden zijn duur en de ingreep is meer belastend voor de patiënt. Veel problemen met het kraakbeen ontstaan vaak door het verzwikken van de enkel. Daarom heeft de promovendus ook gekeken naar technieken om de bewegingsuitslag van de enkel te meten om zo de stabiliteit van het gewricht nauwkeurig in kaart te brengen. Zo kan de operatie van de patiënt beter worden gepland. Ze verwacht dat dit de behandeling van de instabiele enkel kan verbeteren.

Bron: AMC Selma Lekkerkerker: “Improvement of Diagnosis and Treatment of Pancreatic Diseases’. Dit proefschrift bevat de uitkomsten van studies over de diagnostiek en behandeling van alvleesklierontsteking, cysten in de alvleesklier en alvleesklierkanker. Uit haar promotie blijkt dat een nieuwe test voor bepaling van de functie van de alvleesklier in de huidige vorm niet bruikbaar is. Bij patiënten bij wie een zeldzame vorm van alvleesklierontsteking wordt vermoed, moet de arts bedacht zijn op kanker. Indien kanker is uitgesloten, kan een groot deel van de patiënten niet-chirurgisch worden behandeld. Alvleesklierontsteking kan leiden tot een slechte functie van de alvleesklier, waardoor voedsel minder goed wordt verteerd en vitamine D niet goed wordt opgenomen. Doel van haar onderzoek was de evaluatie van een nieuwe test om deze functie te meten. Deze test bleek dus niet bruikbaar te zijn. Ook heeft ze onderzocht hoe vaak een tekort aan vitamine D voorkomt bij deze patiënten. Verder heeft Lekkerkerker gekeken naar de chirurgische behandeling van cystes in de alvleesklier. Uit dat deel van haar proefschrift blijkt dat een operatie bijna nooit nodig is. Ze constateert dat bij ongeveer de helft van de patiënten die een operatie heeft gekregen, een ingreep achteraf niet nodig was. Ten slotte keek ze naar de mogelijkheid van het plaatsen van gouddeeltjes in patiënten met alvleesklierkanker. Daarmee kan bestraling gerichter worden gegeven. De promovendus constateert dat dit technisch haalbaar en veilig is.

Bron: AMC

Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hopen een test te kunnen ontwikkelen die aangeeft of een kankerpatiënt baat heeft bij bloedverdunners. Hiervoor kijken ze naar de genen van de patiënt. De wetenschappers ontdekten namelijk genen die actiever zijn bij darmkankerpatiënten mét trombose dan bij darmkankerpatiënten zónder trombose. Henri Versteeg en Betül ÜnlüKankerpatiënten hebben een verhoogde kans op trombose, maar lang niet iedere kankerpatiënt krijgt hier last van. LUMC-onderzoekers keken daarom of aan de hand van de genen die actief zijn in de tumorcellen voorspeld kan worden of iemand te maken krijgt met gevaarlijke bloedstolsels. Ze vonden ongeveer dertig genen die een ander activiteitenpatroon laten zien bij patiënten met darmkanker die trombose ontwikkelden dan bij darmkankerpatiënten zonder trombose. Praktisch doel van het onderzoek is een test ontwikkelen die voorspelt welke kankerpatiënt bloedverdunners moet gebruiken om het risico op trombose te verminderen. “We hopen twee of drie genen te ontdekken die zo sterk samenhangen met trombose dat we ze kunnen gebruiken voor zo’n test. We hebben daar al een aantal kandidaten voor gevonden”, vertelt Henri Versteeg, hoogleraar op de afdeling Trombose en hemostase. “Trombose is de tweede doodsoorzaak bij kankerpatiënten, maar de modellen die we nu hebben om te voorspellen wie de grootste risico’s lopen, werken niet goed.” “Veel van de genen die we nu gevonden hebben zijn betrokken bij ontstekingsreacties. Mogelijk spelen ontstekingsprocessen dus een rol bij het ontstaan van trombose”, vertelt Betül Ünlü, onderzoekster op de afdeling Trombose en hemostase. “We hebben nu gekeken in weefsel van mensen die een operatie ondergingen vanwege darmkanker. Met een laser konden we uit dit weefsel de kankercellen selecteren. Hierin hebben we vervolgens het mRNA geanalyseerd, waaraan je kunt aflezen hoe actief de verschillende genen zijn in het tumorweefsel.” Uiteindelijk hopen de onderzoekers processen te vinden die ook in het bloed meetbaar zijn. “Bloed is veel makkelijker af te nemen dan een stukje tumor en een bloedtest zou daarom ideaal zijn.” Versteeg: “Dit was een zogenaamde proof-of-principle-studie. Wij zijn de eersten die laten zien dat je aan de hand van genactiviteit kunt voorspellen of er trombose ontstaat. Deze bevinding moeten we nog wel in grotere patiëntengroepen bevestigd zien.” Bekend is dat niet elke vorm van kanker de kans op trombose even sterk vergroot. Dat is bij darmkanker wel het geval, en bij longkanker, hersentumoren en alvleesklierkanker is dat nog sterker. “Zeker een kwart van de patiënten met alvleesklierkanker krijgt te maken krijgt met trombose. Daarom willen we ook bij deze vorm van kanker gaan kijken of we genen kunnen vinden die de kans erop voorspellen. Ik verwacht dat we voor een groot deel andere genen vinden, maar waarschijnlijk is er wel een gedeeltelijke overlap.”

Bron: LUMC

Wietse Eshuis: ‘Shifting emphasis in pancreatic surgery. Pre-, intra-, and postoperative determinants of outcome’. Bij mensen die geopereerd worden aan alvleesklierkanker moet vaak een nieuwe verbinding worden gemaakt tussen maag en dunne darm. Dit kan leiden tot vertraagde maagontlediging, oftewel een luie of trage maag. Het voedsel blijft daardoor te lang in de maag zitten. Eshuis toont aan dat het niet uitmaakt of de nieuwe maag-darmverbinding vóór of achter de dikke darm langs wordt aangelegd. Patiënten met alvleesklierkanker krijgen een Whipple-operatie (vernoemd naar de Amerikaanse professor die de ingreep voor het eerst beschreef). Daarbij wordt niet alleen de kop van de alvleesklier verwijderd, maar ook de galblaas en galweg, de twaalfvingerige darm (die maag en dunne darm verbindt), en soms ook een deel van de maag. Dit is noodzakelijk omdat deze organen draineren (afvoeren) op dezelfde lymfeklieren. Tijdens de operatie moet de chirurg drie nieuwe verbindingen maken: de maag, het overgebleven deel van de alvleesklier en de hoofdgalweg worden opnieuw aangesloten op de dunne darm. Het verbinden van maag en dunne darm bij een Whipple-operatie kan op twee manieren: via een antecolische of een retrocolische anastomose (een door de chirurg gemaakte verbinding). Antecolisch betekent dat de verbinding vóór de dikke darm wordt aangelegd en bij een retrocolische anastomose achterlangs. Lange tijd werd aangenomen dat het risico op vertraagde maagontleding groter is bij een retrocolische anastomose. Eshuis onderzocht dit retrospectief in de AMC-populatie. Hierin werd geen verschil gevonden, waarna ze een studie in tien ziekenhuizen opzette. Tijdens de operatie bepaalde loting of de patiënt een verbinding voor- of achterlangs kreeg. Beide varianten blijken ook dan even goed te zijn. Promotor: prof. dr. D.J. Gouma Co-promotor: prof. dr. O.R.C. Busch

Het eiwit Tissue Factor vervult een belangrijke functie in de bloedstolling. Ongeveer tien jaar geleden ontdekten onderzoekers een iets veranderde vorm van dit eiwit, alternatively spliced Tissue Factor (asTF). Blokkeren van asTF kan een kankerremmend effect hebben, laten onderzoekers uit het LUMC en de University of Cincinnati Cancer Institute nu zien. “We zagen dat remming van alternatively spliced Tissue Factor de groei van borstkankercellen bij proefdieren tegengaat”, vertelt onderzoeker dr. Henri Versteeg van het Einthoven Laboratorium voor Experimentele Vasculaire Geneeskunde van het LUMC. “Bij alvleeskliercellen ging remming van asTF niet zozeer de groei als wel uitzaaiingen tegen. Waar dat verschil vandaan komt weten we nog niet”, aldus Versteeg, die de resultaten van het onderzoek onlangs publiceerde in PNAS (effect op borstkankercellen) en International Journal of Cancer (effect op alvleesklierkanker). Hoewel asTF nauw verwant is aan het bloedstollingseiwit TF heeft saboteren van asTF géén nadelige effecten op de bloedstolling. “We vermoeden dat asTF vooral een rol speelt bij de vorming van nieuwe bloedvaatjes. Bloedvatvorming is heel belangrijk voor de groei van tumoren en het remmen hiervan kan het positieve effect van ons asTF-blokkerende antilichaam op de tumor mogelijk verklaren”, aldus Versteeg. Mogelijk is het antilichaam dat de onderzoekers ontwikkeld hebben in de toekomst te gebruiken tegen verschillende vormen van kanker. Behalve bij borst- en alvleesklierkanker is asTF vaak ook overactief bij bijvoorbeeld baarmoederhalskanker en darmkanker. “We denken wel aan een combinatie met klassieke behandelingen, zoals chemotherapie. Het antilichaam tegen asTF remt de tumor, maar die verdwijnt er niet door en dat wil je toch het liefst.”

Longkanker lijkt op weg om borstkanker van de eerste plaats te stoten als dodelijkste vorm van kanker onder vrouwen. Dat blijkt uit onderzoek door de universiteit van Milaan. Vrouwen in Europa begonnen in de jaren zestig en zeventig pas massaal te roken. Die groep is nu tussen de 60 en 70 jaar oud en dat is de leeftijd waarop longkanker het vaakst ontstaat. De verwachting luidt dat er dit jaar negen procent meer vrouwen overlijden aan longkanker dan vorig jaar. Het aantal doden aan borstkanker loopt juist terug. Over het algemeen neemt het aantal sterfgevallen door kanker af. Wel blijkt dat het aantal gevallen van alvleesklierkanker toeneemt, maar daar hebben de onderzoekers nog geen sluitende verklaring voor.

Muizen die hadden gevast voor behandeling met Irinotecan hadden minder last van bijwerkingen De afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC is gestart met een studie waarin wordt onderzocht of een speciaal dieet de chemotherapie Irinotecan beter te verdragen maakt. Aan deze studie, waarvoor nog patiënten worden gezocht, kunnen in totaal achttien mensen met naar de lever uitgezaaide dikke darmkanker deelnemen. De patiënten volgen een eiwit- en caloriearm dieet, gedurende vijf dagen voor behandeling met de chemotherapie Irinotecan. Onderzocht wordt of de werkzaamheid van de chemo verbetert, en of de chemo beter wordt verdragen. In een studie bij muizen is vorig jaar gebleken dat muizen die hadden gevast voordat ze werden behandeld met Irinotecan, minder last hadden van bijwerkingen. Zij verdroegen de behandeling beter, terwijl de tumor er hetzelfde op reageerde. Doel van de studie is om een bestaande therapie te verbeteren. De hoop is dat die na het dieet meer effect zal sorteren. Minstens even belangrijk is echter dat de therapie beter te verdragen wordt. Wie een dieet volgt, zal minder bijwerkingen als ernstige diarree, misselijkheid en moeheid ervaren, hopen de onderzoekers. Irinotecan wordt vaak gebruikt in de oncologie. Het middel wordt ingezet bij patiënten met dikke darmkanker en bij patiënten met alvleesklierkanker. Dikke darmkanker is op een na de meest voorkomende kankersoort in Nederland. Of een calorie- en eiwitarm dieet ook effect heeft bij andere chemotherapieën is nog niet bekend. Nader onderzoek bij proefdieren en mensen is daarvoor noodzakelijk. Deze methode lukraak uittesten bij andere middelen zou gevaarlijk kunnen zijn omdat elk anti-kankermedicijn zijn eigen specifieke werking heeft. Het Erasmus MC raadt patiënten daarom af om op eigen initiatief een calorie- en eiwitarm dieet te gaan volgen alvorens een chemokuur te ondergaan. Patiënten met dikke darmkanker en uitzaaiingen in de lever die zullen worden behandeld met Irinotecan en die belangstelling hebben voor de studie, kunnen zich melden bij hun behandelend oncoloog. Die kan hen doorverwijzen naar de onderzoekers van het Erasmus MC.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) stelt in een vandaag verschenen persbericht haar onderzoek naar op GLP-1 diabetesmiddelen te hebben afgerond. De commissie concludeert op basis van dit onderzoek dat de huidige beschikbare data de recente zorgen over een toegenomen risico op bijwerkingen op de alvleesklier bij gebruik van deze middelen tegen diabetes type 2 (suikerziekte), niet bevestigen. De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd De CHMP heeft het onderzoek gestart na publicatie van een studie die een toename suggereerde van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) en celveranderingen in de pancreasgang (pancreasgang metaplasie) in patiënten met type-2 diabetes die werden behandeld met zogeheten GLP-1-gebaseerde therapieën. Deze omvatten twee groepen medicijnen: GLP-1 receptoragonisten en DPP4-remmers. Na beoordeling van de publicatie en consultatie van een expertpanel, heeft de CHMP vastgesteld dat de studie een aantal methodologische tekortkomingen kent. Dit bemoeilijkt een relevante interpretatie van de resultaten ervan. De CHMP heeft ook, na onderzoek van alle beschikbare niet-klinische en klinische data, vastgesteld dat er geen verandering in bewijs is op het risico van bijwerkingen van de alvleesklier geassocieerd met het gebruik van GLP-1 gebaseerde therapieën. Waarschuwingen voor alvleesklierontstekingen staan voor alle GPL-1- diabetesmiddelen al in de productinformatie opgenomen, maar harmonisatie van de bewoordingen wordt zinvol geacht om te komen tot een consistent advies aan zowel patiënten als zorgprofessionals. Voor wat betreft alvleesklierkanker wijzen data van klinische studies niet op een toegenomen risico bij gebruik van deze medicijnen. Echter, het aantal meldingen is te klein om hieraan definitieve conclusies te kunnen verbinden. De registratiehouders van deze medicijnen monitoren bijwerkingen, inclusief de effecten op de alvleesklier, en rapporteren hun bevindingen regelmatig aan het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) voor beoordeling. Daarnaast loopt/staat een aantal studies gepland naar de risico’s bij deze medicijnen en, sinds 2011, twee grote studies voor de bestudering van de risico’s van diabetesbehandeling in het algemeen en in relatie tot de alvleesklier. In de tussentijd gaat de EMA door met het monitoren en beoordelen van alle informatie die beschikbaar komt over deze medicijnen om er zeker van te zijn dat de balans werkzaamheid-veiligheid positief blijft.

Stamcellen in de darm gaan heel hard groeien als ze hun rem kwijtraken. Onderzoekers van het UMC Utrecht, de Universiteit Utrecht en het Hubrecht Instituut hebben zo’n remmend gen ontdekt. Het biedt aanknopingspunten voor de behandeling van darmkanker. De resultaten staan in het tijdschrift Nature van 15 augustus. Stamcellen in de darm zorgen doorlopend voor nieuw weefsel. Prof. dr. Hans Clevers van het Hubrecht Instituut slaagde er eerder in om deze stamcellen te identificeren en isoleren. Samen met celbioloog dr. Madelon Maurice van het UMC Utrecht en prof. dr. Albert Heck van de Universiteit Utrecht speurde hij naar genen die alleen actief zijn in darmstamcellen. Zo kwamen ze onder meer het gen RNF43 op het spoor. Als het gen uitgeschakeld wordt, gaan de darmstamcellen heel hard groeien en ontstaan adenomen, een voorstadium van darmkanker. Het gen blijkt als rem te functioneren, blijkt uit het onderzoek van Maurice en collega’s. Stamcellen worden voortdurend geprikkeld door een groeisignaal. Het RNF43-gen dempt dat groeisignaal. (Technisch: het groeisignaal is het Wnt-eiwit. RNF43 zorgt dat de Wnt-receptor afgebroken wordt, zodat de stamcel het groeisignaal minder goed ontvangt.) Het onderzoek is grotendeels uitgevoerd in muizen en menselijke cellen. “Onze resultaten werpen in eerste instantie licht op de werking van stamcellen”, verklaart Maurice. “Maar ze zijn ook van belang voor patiënten. Mutaties in het RNF43-gen blijken voor te komen in patiënten met alvleesklierkanker, galwegkanker en dikkedarmkanker. Deze vormen van kanker zouden wellicht behandelbaar zijn met stoffen die de werking van het groeisignaal tegengaan.” De samenwerking tussen het UMC Utrecht, de Universiteit Utrecht en het Hubrecht Instituut valt binnen Utrecht Life Sciences.

Het remmen van een aan een bloedstollingseiwit verwante stof kanker onderdrukt kanker. Uitzaaiing van alvleeskliertumoren wordt erdoor tegengegaan en de groei van borstkanker zakt in. Het eiwit Tissue Factor vervult een belangrijke functie in de bloedstolling. Ongeveer tien jaar geleden ontdekten onderzoekers al een iets veranderde vorm van dit eiwit, asTF. Blokkeren van asTF kan een kankerremmend effect hebben, zeggen onderzoekers van het LUMC en de University of Cincinnati Cancer Institute. Opmerkelijk was dat asTF bij borstkanker de groei van kankercellen tegen gaat en bij alvleesklierkanker vooral de uitzaaiing. Een verklaring hiervoor is er nog niet. Vermoedelijk remt asTF de vorming van nieuwe bloedvaatjes, die belangrijk zijn voor de groei van tumoren.

Henri Versteeg is per 1 april benoemd tot hoogleraar Interne Geneeskunde, in het bijzonder celbiologie van de bloedstolling. Hij doet vooral onderzoek naar de relatie tussen trombose en kanker. “Het lijkt erop dat kankercellen het bloedstollingssysteem kapen, en het gebruiken om hun eigen groei en verspreiding te bevorderen.” Wie trombose krijgt, heeft lang niet altijd kanker, maar de kans is wel groter. “Kanker kan leiden tot trombose, maar het effect werkt ook de andere kant op: bloedstollingsfactoren kunnen de groei en uitzaaiing van kankercellen bevorderen”, vertelt Henri Versteeg. De jonge hoogleraar (40) is geïntrigeerd door dit verband en wil de vele vragen die er nog zijn helpen beantwoorden. “Hoe komt het dat kanker tot trombose kan leiden en waarom verschilt dat zo per kankersoort? Alvleesklierkanker en hersentumoren leiden vaak tot trombose, borstkanker bijvoorbeeld veel minder vaak.” Risico op trombose Het idee is dat kankercellen de bloedstolling bevorderen om zo in een bloedstolseltje beschermt te zijn tegen cellen van het immuunsysteem. “Het lijkt erop dat kankercellen het bloedstollingssysteem kapen, en het gebruiken om hun eigen groei en verspreiding te bevorderen”, zegt Versteeg beeldend. Hoe dat precies werkt weten we nog niet. Een van de ideeën is dat tumorcellen een molecuul produceren dat de bloedstolling aanzet. Het eiwit tissue factor, waar ik veel onderzoek naar heb gedaan, is een van de ‘verdachten’. Tissue factor zit om bloedvaatjes heen en zet de bloedstolling aan wanneer de vaatjes stuk gaan. Verder zorgt het onder meer voor de vorming van nieuwe bloedvaatjes en kan het tumoren activeren. Versteeg: “Uit patiëntstudies blijkt dat de hoeveelheid tissue factor in het bloed en het risico op trombose niet heel sterk is. Er moeten dus nog meer dingen meespelen.” Uitzaaiingen tegengaan Hoewel Versteeg vooral een fundamenteel onderzoeker is, die de mechanismen achter ziektes bestudeert, wil hij ook graag weten hoe patiënten geholpen kunnen worden. “Welke antistollingsmiddelen zijn het meest geschikt voor kankerpatiënten met trombose? En gaan deze middelen ook de groei en uitzaaiing van de tumor tegen?” Tot nu toe heeft onderzoek naar het effect van antistollingsmiddelen op kanker geen positieve resultaten opgeleverd. Maar mogelijk zijn hiervoor niet de juiste patiëntengroepen onderzocht, denkt de gedreven onderzoeker. “De meeste studies zijn gedaan bij patiënten bij wie de kanker zich al had uitgezaaid. Misschien is het dan te laat, maar kunnen antistollingsmiddelen uitzaaiing wél tegengaan in een stadium daarvoor, wanneer de tumorcellen al in het bloed zitten maar zich nog niet in andere organen hebben gevestigd.” Henri Versteeg (1974) studeerde biologie in Utrecht. Hij promoveerde in 2003 aan het AMC. Na een paar jaar in het buitenland kwam hij in 2007 met een Veni-subsidie naar het LUMC. In 2010 ontving Versteeg een Vidi voor zijn onderzoek.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het geneesmiddelenbeoordelingscomité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar het geneesmiddelenbewakingscomité Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Gazyvaro (obinutuzumab, een monoclonaal gericht tegen CD20 receptor op de B-lymfocyten) weesgeneesmiddel voor de behandeling  van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die van tevoren niet behandeld zijn  en met co-morbiditeit, waardoor ze ongeschikt zijn voor een volledige behandeling met fludarabine.


• Translarna (ataluren), een weesgeneesmiddel voor de behandeling van de nonsense mutatie vorm van Duchenne spierdystrofie bij ambulante jongens ouder dan 5 jaar. Voor meer informatie, zie ook het aparte bericht over de toelating van Translarna.


• Plegridy (peginterferon beta-1a, een interferon β-1a bevattend product) voor de behandeling van relapse/remitting Multiple Sclerosis bij volwassenen.


• Nuwiq (simoctogog alfa, een 4e generatie  rhVIII concentraat) voor de behandeling en  ter voorkoming van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-  deficiëntie).


• Simbrinza (een fixed-dose combinatie oogdruppel, die de alfa2-blokker brimonidine  en de koolzuuranhydrase remmer brinzolamide bevat ) voor de behandeling van open hoek glaucoom of oculaire hypertensie wanneer onvoldoende resultaat bereikt wordt met monotherapie.

Aanpassingen indicaties

CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassingen:

• Arzerra  bevat ofatumumab, een monoclonaal geregistreerd voor patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die refractair zijn voor fludarabine en alemtuzumab. Mag nu ook als eerstelijns indicatie voorgeschreven worden in combinatie met chloorambucil of bendamustine voor de behandeling van patiënten met CLL die van tevoren niet behandeld zijn en niet in aanmerking komen voor fludarabine gebaseerde therapie.


• Halaven bevat eribuline, een monoclonaal geregistreerd voor de derdelijns behandeling van patiënten met borstkanker. Mag nu ook gebruikt worden voor de tweedelijns behandeling van deze patiënten.


• Vfend (voriconazole) is actief tegen een breed scala van gisten en draadzwammen, zoals Candida, Aspergillus, Fusarium en Scedosporium. Het middel kan nu ook gebruikt worden voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij patiënten met AML en bij patiënten die beenmerg stamcel therapie ondergaan.

Uitkomsten herbeoordeling

De CHMP bevestigt de aanbeveling van de PRAC ten aanzien van  beperkingen met betrekking tot het gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem (RAS)blokkeren. Het RAS is een hormoonsysteem dat de bloeddruk en het volume van vloeistoffen in het lichaam reguleert. Angiotensine-II-antagonisten, ACE-remmers en aliskiren blokkeren het RAS op verschillende manieren en worden onder meer gebruikt bij de behandeling van hypertensie (hoge bloeddruk) en congestief hartfalen (een aandoening waarbij het hart niet genoeg bloed door het lichaam kan pompen).

Beroepsprocedures tegen eerder negatief CHMP advies

In januari 2014 was de CHMP negatief in het oordeel over Masiviera(masitinib), bedoeld voor de behandeling van metastatische alvleesklierkanker. De CHMP maakte zich zorgen over de effectiviteit en de risico’s van het geneesmiddel. Verder waren er destijds twijfels over de kwaliteit van het geneesmiddel. Nu volgde een nieuwe beoordeling, waarbij de CHMP opnieuw concludeert dat de werkzaamheid onvoldoende opweegt tegen de risico’s.

De CHMP blijft ook bij het negatieve oordeel ten aanzien van het middel Nerventra (laquinimod), bedoeld voor de behandeling van relapse/remitting Multiple Sclerose (MS). De CHMP kwam, net als eerder, tot een negatieve baten/risico balans, met name vanwege de toxiciteit bij een beperkte werkzaamheid. 

Verder blijft de CHMP ook bij een negatief oordeel met betrekking totReasanz (serelaxin), bedoeld voor de symptomatische behandeling van acuut hartfalen. De voornaamste overweging hierbij is een niet voldoende aangetoonde werkzaamheid.

Positieve uitkomst procedure Dexamed

Dexamed (dexamfetamine sulphate), geïndiceerd voor de behandeling van ADHD (aandachtstekort stoornis met hyperactiviteit) bij kinderen van 6-17 jaar. Op basis van de evaluatie van de beschikbare gegevens en de discussie binnen het Comité, concludeert de CHMP met meerderheid dat de voordelen van Dexamed opwegen tegen de risico’s bij een tweedelijns indicatie en bij de opgelegde risico minimalisatie maatregelen en heeft de CHMP aanbevolen dat de handelsvergunning in alle betrokken lidstaten, waaronder Nederland, kan worden verleend.

Binnen het CBG waren er zorgen over mogelijk misbruik en verslaving. Belangrijk voor het CBG is de tweedelijnsindicatie en de opgelegde leeftijdsbeperking samen met de nu afgesproken risico minimalisatie maatregelen.  In Nederland is dit geneesmiddel op dit moment al beschikbaar middels apotheekbereiding.

Overig nieuws CHMP

De aanvraag van een uitbreiding van de indicatie bij de behandeling van osteoartrose van de knie en heup ter vermindering van de slijtage van het kraakbeen bij de handelsvergunning voor Protelos (Osseor) is ingetrokken.

Het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Centre for Human Drug Research (CHDR) zijn een unieke samenwerking aangegaan om fluorescerende stoffen sneller beschikbaar te maken voor chirurgen. Het LUMC en het CHDR gaan dat traject vanaf 1 januari versnellen door het test- en productieproces zoveel mogelijk op dezelfde plek te laten plaatsvinden. Het gerenommeerde Amerikaanse National Institute of Health moedigt deze opzet aan met een subsidie van ruim 3,1 miljoen euro, waarvan 800.000 euro bedoeld is om 2 nieuwe veelbelovende stoffen te onderzoeken. v.l.n.r.: Rob Valentijn, Taryn March, Alexander Vahrmeijer, Koos Burggraaf en Anton Terwisscha van ScheltingaFluorescerende stoffen die specifieke organen of weefsels op laten lichten tijdens een operatie maken het leven van een chirurg een stuk makkelijker. Kankercellen die licht geven, zijn bijvoorbeeld veel beter zichtbaar en daardoor nauwkeuriger te verwijderen. Het nadeel van deze stoffen is dat het lang duurt om ze te ontwikkelen en goed te testen. Bovendien gebeurt dat vaak op verschillende plekken door verschillende partijen en dat kost tijd. De vernieuwende opzet van het LUMC en het CHDR moet daar verandering in brengen. Stel, er wordt een nieuwe veelbelovende lichtgevende stof ontdekt. Deze kan direct in het LUMC geproduceerd worden, omdat het hiervoor een speciale vergunning heeft. Dit gebeurt door dr. Rob Valentijn, dr. Taryn March en dr. Anton Terwisscha van Scheltinga van de afdeling klinische Farmacie en Toxicologie. De productie vindt bovendien plaats onder zogeheten good manufacuring practice-condities. Dit houdt in dat de stof onder goed gecontroleerde omstandigheden wordt geproduceerd. Vervolgens wordt de stof uitvoerig op bijwerkingen getest. Is het productieproces klaar, dan kan de stof door naar het CHDR, op steenworp afstand van het LUMC. Het CHDR zorgt ervoor dat de stof onder strikte richtlijnen - good clinical practice (GCP) - voor de eerste maal aan mensen wordt gegeven. Dit kunnen zowel vrijwilligers als patiënten zijn. Dr. Alexander Vahrmeijer, oncologisch chirurg in het LUMC en hoofd van de Image Guided Surgery-groep van de afdeling Heelkunde: “Aan het slot van het proces worden de stoffen in patiënten onderzocht waarbij de precieze klinische toepassing wordt vastgesteld. Dit gebeurt in het LUMC ook onder GCP-condities. Doordat we alle stappen binnen een kleine straal uitvoeren en nergens vertraging oplopen, kunnen we een stof veel sneller beschikbaar maken. Overigens heeft deze unieke integratie van gemotiveerd personeel, kennis en diensten geleid tot een aanzienlijk aantal publicaties en is er ook veel belangstelling van de farmaceutische industrie.” Dr. Vahrmeijer en prof. Koos Burggraaf van het CHDR gaan samen met het bedrijf Curadel, een spin-off van de Harvard University, de nieuwe opzet direct testen met behulp van de verkregen subsidie. De 2 stoffen die met dat geld worden onderzocht, zijn ontwikkeld om darm- en alvleesklierkanker, lymfeklieren en urineleiders goed zichtbaar te maken. Curadel levert als onderdeel van de subsidie voor deze studies ook meerdere nieuwe camera’s aan, die de lichtgevende stoffen nog beter kunnen zien.

Bron: LUMC

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh)  hebben in hun maandelijkse vergaderingen de onderstaande adviezen gegeven.

De CHMP is het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), waarin het CBG is vertegenwoordigd. De CMDh is een Europees besluitvormend orgaan dat verantwoordelijk is voor het goed functioneren van de Wederzijdse erkennings- en Decentrale procedures. Verder worden ook alle nationaal geregistreerde producten besproken die op grond van potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid zijn doorverwezen naar de PRAC voor discussie.

Nieuwe geneesmiddelen

De CHMP heeft positieve adviezen uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Adempas (riociguat, versterkt vorming cGMP en daarmee nitriet-oxide), weesgeneesmiddel voor de behandeling van chronische trombo-embolische pulmonaire hypertensie (CTEPH) en pulmonaire arteriële hypertensie (PAH).


• Eperzan (albiglutide, een GLP-1 analoog), bedoeld als add-on therapie bij de behandeling van diabetes type II en mono-therapie als metformine niet gebruikt kan worden.


• Latuda (lurasidone, een antipsychoticum), voor de behandeling van schizofrenie.


• Bemfola (follitropin alfa, een FSH product), een nieuwe biosimilar voor de behandeling van onvruchtbaarheid.

De CHMP heeft een negatief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor de volgende nieuwe geneesmiddelen:

• Masiviera (mastinib), bedoeld voor de behandeling van metastatische alvleesklierkanker. De CHMP maakte zich zorgen over de effectiviteit en de risico’s van het geneesmiddel. Verder waren er twijfels over de kwaliteit van het geneesmiddel.


• Nerventra (laquinimod), bedoeld voor de behandeling van relapse/remitting Multiple Sclerose (MS). De CHMP kwam tot een negatieve baten/risico balans, met name vanwege toxiciteit bij een beperkte effectiviteit.


• Reasanz (serelaxin), bedoeld voor de symptomatische behandeling van acuut hartfalen. De voornaamste overweging hierbij is een niet voldoende aangetoonde effectiviteit.


• Translarna (ataluren), bedoeld voor de behandeling van de ziekte van Duchenne. De werking kon onvoldoende worden aangetoond.

Bij bovenstaande weigeringen kan de firma nog in beroep gaan.

Advies Hemoprostol

De CHMP heeft positief advies uitgebracht over Hemoprostol(misoprostol, een prostaglandine- analoog), voor de behandeling van haemorrhagia postpartum als gevolg van baarmoeder-atonie wanneer intraveneuze oxytocine niet voorhanden is. Het advies is uitgebracht volgens een artikel 58 procedure, die de EMA in staat stelt in samenwerking met de WHO te adviseren over geneesmiddelen voor buiten de EU.

De CHMP adviseerde positief over de volgende indicatie-aanpassing:

• NovoThirteen (catridecacog), mag nu ook gebruikt worden voor (langdurige) behandeling van bloedingen bij kinderen jonger dan 6 jaar met een tekort aan factor XIII A.


• Stelara (ustekinumab), mag nu gebruikt worden voor de behandeling van psoriasis vulgaris bij patiënten die eerder niet hebben gereageerd op één van de volgende systemische behandelingen: ciclosporine, methotrexaat of PUVA (psoralen en ultraviolet A).


• Xolair (omalizumab), mag nu ook gebruikt worden voor de behandeling van chronisch spontaan urticaria, bij patiënten van 12 jaar en ouder.

Herbeoordelingen

• De aanbeveling van de PRAC dat Protelos/ Osseor(strontiumranelaat) niet langer gebruikt zou moeten worden voor de behandeling van osteoporose ligt nog ter beoordeling bij de CHMP. Er zijn aanvullende vragen gesteld aan de firma. Een definitief oordeel van de CHMP wordt komende maand (februari 2014) verwacht.


• Nood anticonceptiemiddelen, zie bericht: Start herbeoordeling noodanticonceptiemiddelen

Schorsing Vibativ en Luminity opgeheven

De schorsing van de handelsvergunning van de geneesmiddelenVibativ (telavancine) en Luminity (perflutren) is opgeheven. De eerder geconstateerde kwaliteitsproblemen zijn opgelost.

--------------------------